分子シャペロンによる細胞内ストレス制御の分子基盤解明とその糖尿病治療への応用

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390243
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 荒木 栄一 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (10253733)
• 研究分担者: 近藤 龍也 熊本大学, 生命科学研究部, 助教 (70398204)
• 研究期間 (年度): 2011-11-18 – 2014-03-31
• キーワード: 糖尿病 / 小胞体ストレス

研究概要

研究１（in vitro）：BiP導入により、小胞体関連遺伝子発現の変動を確認した。HSP72導入によりAMPK, PPARα, Sirt1, PGC-1αなど予想された遺伝子発現の増強が確認された。また変動する未知遺伝子も同定しており、quantitative RT-PCRやWastern Blotで発現変化の確認を行っている。
研究２（in vivo）：CAG-CAT-BiPマウスラインにおけるCre制御下でのBiP発現が十分にはではないため、臓器特異的発現の方法を検討中である。またRIP-CreERではtamoxifen投与前からCre活性化が認められるなどの問題点が指摘されており正確な発現制御が困難と判断した。具体的にはIn vivo JETPEIを用いて内臓諸器官全てに発現させる方法と、肝臓特異的にアデノウイルス（尾静脈により）を用いて発現増強を行う方法を試行している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究１（in vitro）は予定通りに進捗している。
研究２（in vivo）は、マウスにおける発現制御系に問題点があったが、別の手法により概ね当初の目的に近づけると予想している。

今後の研究の推進方策

研究２（in vivo）において、CAG-CAT-BiPマウスラインにおけるCre制御下でのBiP発現が十分にはではないため、臓器特異的発現の方法を検討中である。またRIP-CreERではtamoxifen投与前からCre活性化が認められるなどの問題点が指摘されており正確な発現制御が困難と判断した。
具体的にはIn vivo JETPEIを用いて内臓諸器官全てに発現させる方法と、肝臓特異的にアデノウイルスを用いて発現増強を行う方法を試行している。

研究成果

• [雑誌論文] Insulin receptor activation through its accumulation in lipid rafts by mild electrical stress. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morino-Koga S, Yano S, Kondo T, Shimauchi Y, Matsuyama S, Okamoto Y, Suico MA, Koga T, Sato T, Shuto T, Arima H, Wada I, Araki E, Kai H.
  • 雑誌名: J Cell Physiol. 巻: 228(2) ページ: 439 - 446
  • DOI: 10.1002/jcp.24149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apocynin suppresses the progression of atherosclerosis in apoE-deficient mice by inactivation of macrophages. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Matsumura T, Ishii N, Fukuda K, Senokuchi T, Motoshima H, Kondo T, Taketa K, Kawasaki S, Hanatani S, Takeya M, Nishikawa T, Araki E.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 431 (2) ページ: 124 - 130
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of TNFα converting enzyme activity in visceral adipose tissue of obese mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki S, Motoshima H, Hanatani S, Takaki Y, Igata M, Tsutsumi A, Matsumura T, Kondo T, Senokuchi T, Ishii N, Shimoda S, Nishikawa T, Araki E.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 430 (4) ページ: 1189 - 1194
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.12.086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperthermia With Mild Electrical Stimulation Protects Pancreatic β-Cells From Cell Stresses and Apoptosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Sasaki K, Matsuyama R, Morino-Koga S, Adachi H, Suico MA, Kawashima J, Motoshima H, Furukawa N, Kai H, Araki E.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 61(4) ページ: 838 - 847
  • DOI: 10.2337/db11-1098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-atherosclerotic potential of dihydropyridine calcium channel blockers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishii N, Matsumura T, Shimoda S, Araki E.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 19 (8) ページ: 693 - 704
  • DOI: 10.5551/jat.12450
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase II on insulin gene expression in MIN6 cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suefuji M, Furukawa N, Matsumoto K, Oiso H, Shimoda S, Yoshinaga T, Matsuyama R, Miyagawa K,Kondo T, Kawashima J, Tsuruzoe K, Araki E.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 421 (4) ページ: 801 - 807
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.04.091
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between lifestyle and lifestyle-related factors in a rural–urban population of Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhang SC, Wei CN, Harada K, Ueda K, Fukumoto K, Matsuo H, Minamoto K, Nishikawa T, Araki E, Ueda A, Fang J.
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med. 巻: Nov 17 ページ: e-pub
  • DOI: 10.1007/s12199-012-0315-5
  • 査読あり
• [学会発表] Heat Treatment with Mild Electrical Stimulation Reduces Visceral Adiposity and Improves Insulin Resistance and Inflammatory Markers in Male Subjects with Type 2 Diabetes (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Kondo, Rina Matsuyama, Katsutoshi Miyagawa, Rieko Goto, Junji Kawashima, Hiroyuki Motoshima, Hirofumi Kai, Eiichi Araki.
  • 学会等名: ICHO/JCTM2012 scientific meeting
  • 発表場所: Kyoto, Kyoto International Conference Center
  • 年月日: 20120828-20120831
• [学会発表] Heat Treatment with Mild Electrical Stimulation Reduces Visceral Adiposity and Improves Insulin Resistance and Inflammatory Markers in Male Subjects with Type 2 Diabetes (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Kondo, Rina Matsuyama, Katsutoshi Miyagawa, Rieko Goto, Junji Kawashima, Hiroyuki Motoshima, Hirofumi Kai, Eiichi Araki.
  • 学会等名: American Diabetes Association scientific meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 20120608-20120612
• [図書] 日本臨床 インスリン抵抗性 (特集 RAAS研究の進歩 : RAASの新知見) (2012)
  • 著者名/発表者名: 荒木栄一、本島寛之
  • 総ページ数: 179
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 最新臨床糖尿病学（上）2型糖尿病発症・進展にかかわる分子メカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 荒木栄一、近藤龍也、本島寛之、 河島淳司
  • 総ページ数: 819
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 最新臨床糖尿病学（下）糖尿病網膜症に対する新規治療法の開発動向 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西川武志、後藤秀生、佐田公範、 久木留大輔、荒木栄一
  • 総ページ数: 671
  • 出版者: 日本臨床社
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 代謝内科学
  • URL: http://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/met/default.html