研究課題
生活習慣病創薬の開発を目指し、アンドロゲンの抗メタボ作用を保持しつつ、前立腺刺激作用を認めない選択的アンドロゲン受容体修飾剤（SARM）・S42に関して以下の研究を行った。また、基盤的研究としてDHT(dihydrotetosterone)の抗動脈硬化作用機序についても、血管内皮細胞の視点から研究を行った。1．新規SARM・S42の抗メタボ作用・抗糖尿病作用に関する研究除睾あるいは非除睾B6マウスにおいてS42の投与を行い、高脂肪食負荷時の内臓脂肪蓄積に及ぼす効果を中心に抗メタボ作用や抗糖尿病作用の有無を確認し、その機序を検討した。非除睾B6マウスにおいて高脂肪食下で惹起した肥満、インスリン抵抗性に対し、S42(10mg/Kg重量)の16週投与は食事摂餌量への影響を認めないにも関わらず、顕著な内臓脂肪減少効果と糖負荷試験におけるインスリン感受性改善効果を示した。その機序として主に肝臓におけるSRBP1c発現の低下、脂肪合成系酵素群の活性化、脂肪燃焼系のCPT-1の活性化やSIRT1の活性化を介していることを観察した（投稿準備中）。２．DHTの抗動脈硬化作用機序に関する研究初期動脈硬化形成における内皮LOX-1発現に対するDHTの作用は明確ではなかったが平成23年度に睾丸摘出野兎に２週間高コレステロール食を負荷した初期動脈硬化モデルにおいて、DHTの皮下植え込み型徐放ペレットとプラセボペレットを投与し、プラセボ投与群に比して、DHT除放ペレット投与群では血管内皮細胞におけるLOX-1の発現が抑制されることを確認した。その機序を大動脈血管内皮細胞培養系を用いて検討したところ、DHTは血管内皮細胞におけるNF-κBシグナルの抑制を介して、LOX-1発現を抑制することが明らかとなった（Endocrinology 153:3405-3415, 2012）。
2: おおむね順調に進展している
平成23,24年度には動物実験を中心とした研究を計画し、アンドロゲンと生活習慣病の基盤研究としてのDHTの抗動脈硬化作用機序を成果として論文に発表することができた。S42の動物投与研究に関しては、平成24年度中の論文化をめざしていたが、S42の長期、短期投与の効果の検証を行うために、16週のみでなく４週の短期投与実験の追加も行ったため、論文化までには至らなかった、骨子としてのデータは順調に得ており、研究の進行は概ね、順調と考えている。平成25年度は、肥満、糖尿病モデルにおける検証を計画している。上記平成24年度成果と併せて、平成25年度中の論文投稿は可能と思われる。
創薬研究であるので、単一モデル系だけでなく、種々の生活習慣病モデルマウス等で、再現性や薬効の違いの有無に関して十分な検討を行うことが重要と思われる。また、S42の作用機序としてアンドロゲン受容体を介した作用のみではないと考えられ、今後、S42投与群、非投与群のマイクロアレイ解析を用いた、新たな標的分子の探索を予定している。今後、人員、器機等、本研究プロジェクトを推進していう上で大きな支障は現時点ではない。
すべて 2012 その他
すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 4件)
Endocrinology
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