希少疾患解析に基づく視床下部ー下垂体ー性腺系調節機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390249
• 研究機関: 独立行政法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 深見 真紀 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (40265872)
• 研究分担者: 曽根田 瞬 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, 研究員 (10367378) ; 加藤 芙弥子 浜松医科大学, 医学部, 研究員 (10462798)
• 研究期間 (年度): 2011-11-18 – 2014-03-31
• キーワード: 遺伝子 / ホルモン / 先天疾患 / 性分化 / 小児内分泌学

研究概要

本年度は第一に、まれな性成熟疾患であるアロマターゼ過剰症（AEXS）１家系において新たな15番染色体微細構造異常を同定した。これによって、本症の発症に染色体組換え異常とDNA複製エラーに起因するさまざまなゲノム再構成が関与することを明確とした。また思春期前AEXS患者の臨床像と内分泌学的データから、小児患者におけるエストロゲンの基質として、副腎由来アンドロゲンの関与が大きいことを明らかとした。
第二に、次世代シークエンサーを用いたアンプリコンシークエンスによって、ゴナドトロピン分泌不全症患者の変異スクリーニングを行った。多数の患者において病的変異を同定した。重要な成果として、男性患者１例においてはじめてFGF8フレームシフト変異を同定し、FGF8機能喪失がゴナドトロピン欠損のみならず先天性甲状腺機能低下や心奇形の発症に関与する可能性を見出した。またマウスを用いた実験から、FGF8変異が視床下部―下垂体機能異常と陰茎伸展障害を介して重度の外性器男性化不全を招くことを見出した。
第三に、さまざまな遺伝子異常症の病態を明確とした。特記すべき成果として、性分化におけるGSTA遺伝子群の機能、CYP21A2異常症の表現型スペクトラムを明らかとした。さらに、性分化疾患発症における潜在性ゲノムコピー数異常の寄与を明確とした。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Aromatase Excess Syndrome in a Family with Upstream Deletion of CYP19A1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shihara D, Miyado M, Nakabayashi K, Shozu M, Ogata T, Nagasaki K, Fukami M.
  • 雑誌名: Clin Endocrinol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1111/cen.12329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cryptic Genomic Rearrangements in Three Patients with 46,XY Disorders of Sex Development. (2013)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Dung VC, Suzuki E, Ida S, Nakacho M, Nakabayashi K, Mizuno K, Hayashi Y, Kohri K, Kojima Y, Ogata T, Fukami M.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 8 ページ: e68194
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0068194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic Basis of Aromatase Excess Syndrome: Recombination- and Replication-Mediated Rearrangements Leading to CYP19A1 Overexpression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Tsuchiya T, Vollbach H, Brown KA, Abe S, Ohtsu S, Wabitsch M, Burger H, Simpson ER, Umezawa A, Shihara D, Nakabayashi K, Bulun SE, Shozu M, Ogata T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 98 ページ: E2013-21
  • DOI: doi: 10.1210/jc.2013-2520.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human glutathione S-transferase A (GSTA) family genes are regulated by steroidogenic factor 1 (SF-1) and are involved in steroidogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Imamichi Y, Mizutani T, Ju Y, Yazawa T, Kawabe S, Kanno M, Ayabe T, Katsumata N, Fukami M, Inatani M, Akagi Y, Umezawa A, Ogata T, Miyamoto K.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 227 ページ: 3198–3208
  • DOI: doi: 10.1096/fj.12-222745.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 68-year-old phenotypically male patient with 21-hydroxylase deficiency and concomitant adrenocortical neoplasm producing testosterone and cortisol. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Kataoka Y, Sugimura Y, Kato F, Fukami M, Ogata T, Homma K, Hasegawa T, Oiso Y, Sasano H, Tanaka H
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med. 巻: 231 ページ: 75–84
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular diagnosis and management of hereditary gynecomastia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukami M
  • 学会等名: The 9th Joint meeting of pediatric endocrinology,
  • 発表場所: Milan
  • 年月日: 20130919-20130922
  • 招待講演
• [学会発表] 内分泌疾患のゲノムコピー数解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会 シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20130425-20130427
  • 招待講演
• [学会発表] 新規遺伝子解析技術を用いたヒト性分化疾患・性成熟疾患の病因解析
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 日本アンドロロジー学会第32回学術大会.教育講演.
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 小児内分泌疾患の遺伝子解析：新規解析技術を用いた疾患成立機序の解明.
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第22回小児内分泌代謝フォーラムin九州.
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] POR欠損症の分子基盤と臨床像.
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第21回日本ステロイドホルモン学会学術集会．シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 性分化疾患の遺伝子診断
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第23回臨床内分泌代謝Update．シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [備考] 独立行政法人 国立成育医療研究センター 分子内分泌研究部
  • URL: http://nrichd.ncchd.go.jp/endocrinology/