希少疾患解析に基づく視床下部ー下垂体ー性腺系調節機構の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390249
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 独立行政法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 深見 真紀 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (40265872)
• 研究分担者: 曽根 田瞬 独立行政法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 研究員 (10367378) ; 加藤 芙弥子 浜松医科大学, 小児科, 研究員 (10462798)
• 研究期間 (年度): 2011-11-18 – 2014-03-31
• キーワード: 遺伝子 / ホルモン / 先天疾患 / 性分化 / 小児内分泌学

研究概要

生殖機能異常症患者の網羅的シークエンスおよびゲノムコピー数解析を行い、疾患に関連すると推測される遺伝学的異常を同定した。重要な成果は下記のとおりである。1）ゴナドトロピン欠損症や男性外性器異常発症における既知遺伝子変異の寄与の程度を明確とした。2）FGF8異常症の新規合併症を見出した。3）原因不明の性分化疾患患者における微小ゲノム構造異常を同定した。4）まれな性成熟疾患であるアロマターゼ過剰症（AEXS）の原因となる染色体構造異常の発生機序を解明した。5）AEXS患者の解析から、本症の性腺機能障害が主としてエストロゲンネガテイブフィードバックによるFSH分泌障害であることを明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] Birth Seasonality in Prader-Willi Syndrome Resulting from Chromosome 15 Microdeletion (2013)
  • 著者名/発表者名: Ayabe T, Matsubara K. Ogata T, Ayabe A, Murakami N, Nagai T, Fukami M
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 161 (6) ページ: 1495-1497
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.35893
• [雑誌論文] Submicroscopic deletion involving the fibroblast growth factor receptor 1 gene in a patient with combined pituitary hormone deficiency (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Iso M, Sato N, Igarashi M, Seo M, Kazukawa I, Kinoshita E, Dateki S, Ogata T
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 60(8) ページ: 1013-1020
• [雑誌論文] Lack of Genomic Rearrangements Involving the Aromatase Gene CYP19A1 in Breast Cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Suzuki J, Nakabayashi K, Tsunasima R, Ogata T, Shozu M, Noguchi S
  • 雑誌名: Breast Cancer
  • DOI: 10.1007/s12282-013-0471-5
• [雑誌論文] Human glutathione S-transferase A (GSTA) family genes are regulated by steroidogenic factor 1 (SF-1) and are involved in steroidogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Imamichi Y, Mizutani T, Ju Y, Yazawa T, Kawabe S, Kanno M, Ayabe T, Katsumata N, Fukami M, Inatani M, Akagi Y, Umezawa A, Ogata T, Miyamoto K
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 227(8) ページ: 3198-3208
  • DOI: 10.1096/fj.12-222745
• [雑誌論文] A 68-year-old phenotypically male patient with 21 -hydroxylase deficiency and concomitant adrenocortical neoplasm producing testosterone and cortisol (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Kataoka Y, Sugimura Y, Kato F, Fukami M, Ogata T, Homma K, Hasegawa T, Oiso Y, Sasano H, Tanaka H
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 巻: 231 (2) ページ: 75-84
• [雑誌論文] Cryptic genomic rearrangements in three patients with 46, XY disorders of sex development (2013)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Dung VC, Suzuki E, Ida S, Nakacho M, Nakabayashi K, Mizuno K, Hayashi Y, Kohri K, Kojima Y, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: Plos One 巻: 8(7) ページ: e68194
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0068194
• [雑誌論文] Genomic Basis of Aromatase Excess Syndrome : Recombination- and Replication-Mediated Rearrangements Leading to CYP19A1 Overexpression (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Tsuchiya T, Vollbach H, Brown KA, Abe S, Ohtsu S, Wabitsch M, Burger H, Simpson ER, Umezawa A, Shihara D, Nakabayashi K, Bulun SE, Shozu M, Ogata T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 98(12) ページ: E2013-21
  • DOI: 10.1210/jc.2013-2520
• [雑誌論文] Aromatase excess syndrome in a family with upstream deletion of CYP19A1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Shihara D, Miyado M, Nakabayashi K, Shozu M, Ogata T, Nagasaki K, Fukami M
  • 雑誌名: Clin Endocrinol
  • DOI: 10.1111/cen.12329
• [雑誌論文] Complex genomic rearrangement in the SOX9 5' region in a patient with Pierre Robin sequence and hypoplastic left scapula (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Tsuchiya T, Takada S, Kanbara A, Asahara H, Igarashi A, Kamiyama Y, Nishimura G, Ogata T
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 158A(7) ページ: 1529-1534
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.35308
• [雑誌論文] PRKAR1A mutation affecting cAMP-mediated G-protein-coupled receptor signaling in a patient with acrodysostosis and hormone resistance (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki K, Iida T, Sato H, Ogawa Y, Kikuchi T, Saitoh A, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 97(9) ページ: E1808-1813
  • DOI: 10.1210/jc.2012-1369
• [雑誌論文] Mamld1 Deficiency Significantly Reduces mRNA Expression Levels of Multiple Genes Expressed in Mouse Fetal Leydig Cells but Permits Normal Genital and Reproductive Development (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Nakamura M, Miyado K, Morohashi K, Sano S, Nagata E, Fukami M, Ogata T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 153(12) ページ: 6033-6040
  • DOI: 10.1210/en.2012-1324
• [雑誌論文] アロマターゼ過剰症候群内科 (2012)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 雑誌名: 1 09 (6 巻: 109 (6)
• [学会発表] 性分化疾患の遺伝子診断 (2014)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第23回臨床内分泌代謝Update
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-01-25
• [学会発表] Molecular diagnosis and management of hereditary gynecomastia. In : Meet-the-expert session (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukami M
  • 学会等名: The 9th Joint meeting of pediatric endocrinology
  • 発表場所: Milan
  • 年月日: 20130919-22
• [学会発表] 新規遺伝子解析技術を用いたヒト性分化疾患・性成熟疾患の病因解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 日本アンドロロジー学会第32回学術大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20130726-27
• [学会発表] 内分泌疾患のゲノムコピー数解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20130425-27
• [学会発表] POR欠損症の分子基盤と臨床像 (2013)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第21回日本ステロイドホルモン学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-11-16
• [学会発表] 小児内分泌疾患の遺伝子解析 : 新規解析技術を用いた疾患成立機序の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第22回小児内分泌代謝フォーラムin九州
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-07-27
• [学会発表] 次世代遺伝子解析技術を用いた性分化疾患141例の病因解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐麻希, Dung Chi Vu, 小島祥敬, 堀川玲子, 緒方勤, 深見真紀
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会ワークショップ
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121211-14
• [学会発表] 精巣における男性ホルモン産生制御機構 : MAMLD1変異陽性患者とノックアウトマウスからの知見 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮戸真美, 緒方勤, 深見真紀
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会ワークショップ
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121211-14
• [学会発表] 男性における乳房腫大(女性化乳房) (2012)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀, 五十嵐麻希, 阿部修司, 山本幸代, 金城さおり , 緒方勤
  • 学会等名: 第46回小児内分泌学会とっておきの症例
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20120927-29
• [学会発表] 次世代遺伝子解析技術を用いた性分化疾患141例の病因解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐麻希, Dung Chi Vu, 小島祥敬, 堀川玲子, 緒方勤, 深見真紀
  • 学会等名: 第46回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20120927-29
• [学会発表] 46, XY性分化疾患患者における2番染色体長腕部分欠失の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木江莉奈, 五十嵐麻希, 宮戸真美, Dung Chi Vu, 緒方勤, 深見真紀
  • 学会等名: 第46回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20120927-29
• [学会発表] Aromatase Excess Syndrome : Molecular Basis and Phenotypic Determinants. In : Topic Symposium (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukami M
  • 学会等名: Annual Meeting of Pediatric Academic Societies
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 20120428-0501
• [学会発表] Aromatase Excess Syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukami M
  • 学会等名: 6th International Symposium on the Biology of Vertebrate Sex Determination
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 20120423-27
• [学会発表] Silent mutations of androgen receptor gene in two patients with partial androgen insensitivity syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Kato F, Tsuji Y, Hasegawa Y, Ogata T, Fukami M
  • 学会等名: 6th International Symposium on the Biology of Vertebrate Sex Determination
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 20120423-27
• [学会発表] POR異常症とは (2012)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第12回大阪小児内分泌勉強会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-22
• [学会発表] アロマターゼ過剰症とゴナドトロピン分泌 (2012)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 日本内分泌学会シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-06-26
• [備考]
  • URL: http://www.ncchd.go.jp/research.php
• [備考]
  • URL: http://nch.go.jp/endocrinology/