ＡＴＬ細胞の癌遺伝子中毒と「ポリコーム－ｍｉＲＮＡ－シグナル伝達分子」回路の異常

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390250
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 渡邉 俊樹 東京大学, 新領域創成科学研究科, 教授 (30182934)
• 研究分担者: 内丸 薫 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (60251203) ; 中野 和民 東京大学, 大学院・新領域創成科学研究科, 助教 (60549591)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 血液腫瘍学 / HTLV-1 / NP-κB / エピジェネティクス / シグナル伝達

研究概要

ATL検体を用いた大規模解析データを基盤に、ATL細胞のシグナル伝達及びエピジェネティック異常を中心に解析を行った。CD7/TSLC1の発現パターンでATL細胞を分取する新たな系の構築に成功し、各病型の腫瘍細胞の正確な遺伝子発現パターンを明らかにした。またATL細胞におけるp38及びHedgehog経路の活性化、Helios遺伝子のスプライシング異常を発見し、機能的役割についても明らかにした。さらにエピジェネティック異常の原因であるEZH2の過剰発現の分子機構やATL細胞のエピエジェネティックな異常の全体像を明らかにした。ATL細胞はエピジェネティック異常に強く依存した腫瘍細胞であった。

研究成果

• [雑誌論文] CADM1 expression and stepwise downregulation of CD7 are closely associated with clonal expansion of HTLV-1-infected cells in adult T-cell leukemia/lymphoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Nakano K, Watanabe E, Ishigaki T, Ohno N, Yuji K, Oyaizu N, Asanuma S, Yamagishi M, Yamochi T, Watanabe N, Tojo A, Watanabe T, Uchimaru K
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集 : ATL/HTLV-1研究の最近の進展「miRNAを用いた成人T細胞白血病(ATL)がん幹細胞を標的とした新規治療法開発研究の現状」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邉俊樹
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 68(1) ページ: 65-70
• [雑誌論文] Adult T-cell leukemia cells are characterized by abnormalities of Helios expression that promotes T-cell growth (2013)
  • 著者名/発表者名: Asanuma S, Yamagishi M, Kawanami K, Nakano K, Sato-Otsubo A, Muto S, Sanada M, Yamochi T, Kobayashi S, Utsunomiya A, Iwanaga M, Yamaguchi K, Uchimaru K, Ogawa S, Watanabe T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104(8) ページ: 1097-1106
  • DOI: 10.1111/cas.12181
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集 : リンパ系腫瘍-最新の病態解析と治療-「成人T細胞白血病/リンパ腫の分子病態解析と治療の進歩」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邉俊樹
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 68(10) ページ: 40-47
• [雑誌論文] 特集 : 血液疾患におけるエピゲノム異常と治療「ATL発症におけるエピゲノム解析の進歩(The State of the Art in Epigenomics of Adult T Cell Leukemia)」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠, 渡邉俊樹
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 66(3) ページ: 308-315
• [雑誌論文] The microRNA regulatory network in normal- and HTLV-1-transformed T cells (2012)
  • 著者名/発表者名: D' Agostino DM, Zanovello P, Watanabe T, Ciminale V
  • 雑誌名: Adv Cancer Res 巻: 113 ページ: 45-83
  • DOI: 10.1016/B978-0-12-394280-7.00002-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] New Paradigm of T cell Signaling : Learning from Malignancies (Review Article) (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Watanabe T
  • 雑誌名: J Clin Cell Immunol 巻: S12: 007 ページ: 15
  • DOI: 10.4172/2155-9899.S12-007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Hallmarks of Adult T Cell Leukemia. (Review Article) (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Watanabe T
  • 雑誌名: Front. Microbiol 巻: 3 ページ: 334
  • DOI: 10.3389/fmicb.2012.00334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polycomb-mediated loss of miR-31 activates NIK-dependent NF-kB pathway in adult T-cell leukemia and other cancers (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Nakano K, Miyake A, Yamochi T, Kagami Y, Tsutsumi A, Matsuda Y, Sato-Otsubo A, Muto S, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Uchimaru K, Ogawa S, Watanabe T
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 21(1) ページ: 121-135
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2011.12.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集 : microRNAの発現制御の異常と疾患「成人T細胞白血病(ATL)におけるmicroRNAの発現異常」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠, 渡邉俊樹
  • 雑誌名: 細胞 巻: 44(10) ページ: 15-22
• [雑誌論文] 特集 : ATLの基礎と臨床「総論ATL研究の進展」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡邉俊樹
  • 雑誌名: 細胞 巻: 44(8) ページ: 2-5
• [雑誌論文] 特集 : ATLの基礎と臨床「ATL細胞のゲノムエピゲノム異常と発現異常」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠, 渡邉俊樹
  • 雑誌名: 細胞 巻: 44(8) ページ: 18-22
• [雑誌論文] 総説「2. HTLV-1感染症とmiRNA」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠, 渡邉俊樹
  • 雑誌名: ウイルス 巻: 62(1) ページ: 9-18
• [雑誌論文] 特集(1) : HTLV-1感染の検査と臨床「成人T細胞白血病(ATL)とHTLV-1研究の現状」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡邉俊樹
  • 雑誌名: 医療と検査機器・試薬/別冊機器・試薬 巻: 34(4) ページ: 437-446
• [学会発表] Diverse ways of modulating Polycomb group function and host epigenome in adult T cell leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Fujikawa D, Kurokawa N, Soejima A, Nakagawa S, Nakano K, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Uchimaru K, Watanabe T
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌, 札幌
  • 年月日: 20131011-13
• [学会発表] The CD7 vs CADM1 plot in FACS is useful for selecion of advanced HTLV-1 carriers (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Watanabe E, Ishigaki T, Ohno N, Yuji K, Nakano K, Yamochi T, Watanabe T, Watanabe N, Tojo A, Uchimaru K
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌, 札幌
  • 年月日: 20131011-13
• [学会発表] Hematological neoplasms and viral Infections (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T
  • 学会等名: XXVI Symposium IACRLRD
  • 発表場所: Lingotto Conference Center, Torino, Italy
  • 年月日: 20130911-14
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular hallmarks of adult T cell leukemia : miRNA, pigenetics, and emerging signaling abnormalities (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Fujikawa D, Kurokawa N, Soejima A, Takahashi R, Sakai N, Nakagawa S, Nakano K, Kobayashi S, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Uchimaru K, Ogawa S, Watanabe T
  • 学会等名: 16th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20130626-30
• [学会発表] EPIGENETIC DEREGULATION OF MIRNA IN MALIGNANT LYMPHOMAS (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Watanabe T
  • 学会等名: 18th Congress of EHA
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 20130612-16
• [学会発表] 「ATLの分子病態を基盤とした新規治療法の可能性」, 腫瘍別シンポジウム (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邉俊樹
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] ATL多段階発癌の分子機構解明へのアプローチ (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邉俊樹
  • 学会等名: 第1回ATL疾患検討会
  • 発表場所: 東京コンファレンスセンター・有明, 東京
  • 年月日: 2013-07-13
  • 招待講演
• [学会発表] HTLV-1タンパク質TaxはPolycombタンパク質EZH2との相互作用を介してエピジェネティクスの脱制御を誘導する (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤川大, 山岸誠, 黒川直也, 副島あい, 石田尚臣, 中野和民, 渡邉俊樹
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20121113-15
• [学会発表] Molecular hallmarks of adult T cell leukemia : miRNA epigenetics and emerging signaling abnormalities (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Takahashi R, Nakano K, Asanuma S, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Uchimaru K, Ogawa S, Watanabe T
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 20121019-21
• [学会発表] 多機能性分子miR-31の発現低下とがん関連シグナル伝達 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠, 渡邉俊樹
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌, 札幌
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] 成人T細胞白血病(ATL)におけるmicroRNA発現異常とその意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡邉俊樹
  • 学会等名: 平成24年度遺伝子病制御研究所研究集会
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館フラテ, 札幌
  • 年月日: 2012-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] HTLV-1によるATL発症機構の解明を目指して-新規治療法開発への可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡邉俊樹
  • 学会等名: 平成24年度熊本大学名医に学ぶセミナー
  • 発表場所: 熊本大学医学部, 熊本
  • 年月日: 2012-05-30
  • 招待講演
• [学会発表] ATL細胞の増殖の仕組みと新たな治療法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡邉俊樹
  • 学会等名: ATLシンポジウムin沖縄
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2012-03-10
  • 招待講演
• [学会発表] Polycomb -microRNAsignal transduction linkage in adult T-cell leukemia (ATL) (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T
  • 学会等名: Todai Forum 2011"Forum on Systems Biology and Genomic Medicine"-Hormone Receptor and Intracellular Signaling : From Chromatin to Clinic
  • 発表場所: Lyon, France
  • 年月日: 20111020-21
• [学会発表] Genetic and Epigenetic Loss of miR-31 Activates NIK-dependent NF-κ B Pathway in Adult T-cell Leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamagisi M, Nakano K, Yamochi T, Miyake A, Kagami Y, Tsutsumi A, Otsubo A, Ogawa S, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Uchimaru K, Watanabe T
  • 学会等名: The 15th International Conference on Human Retrovirology : HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Lueven, Belgium
  • 年月日: 20110605-08
• [学会発表] Polycomb-Mediated Epigenetic Silencing of miR-31 Activates NF-κ B Signalingin Adult T-cell Leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Nakano K, Yamochi T, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Uchimaru K, Watanabe T
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] Polycomb依存的なエピジェネティック異常によるmiR-31の発現低下とNF-kB活性化機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠, 中野和民, 矢持忠徳, 宇都宮與, 山口一成, 内丸薫, 渡邉俊樹
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [図書] 「IV.リンパ球系3. 成人T細胞白血病/リンパ腫におけるNF-kB経路の活性化」, Annual Review2014血液 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邉俊樹
  • 総ページ数: 240(147-152)
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Adult T-cell leukemia-lymphoma. Chapter 108, Abeloff' s Clinical Oncology 5th Edition. Edited by Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki K, Watanabe T, Tobinai K
  • 総ページ数: 2072-2092
  • 出版者: Elsevier
• [図書] 「第1章3腫瘍ウイルス(HTLV, HPV, EBVなど)」, がん生物学イラストレイテッド (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡邉俊樹
  • 総ページ数: 411(43-49)
  • 出版者: 羊土社