ヒストン脱メチル化酵素Ｆｂｘｌ１０の脱制御による白血病発症機構の解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390252
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 本田 浩章 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (40245064)
• 研究分担者: 稲葉 俊哉 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60281292) ; 上田 健 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (60585149) ; 本田 善一郎 お茶の水女子大学, 保健管理センター, 教授 (70238814)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: ヒストン脱メチル化酵素 / Fbxl10 / トランスジェニックマウス / 白血病 / 造血幹細胞

研究概要

我々は、ヒストン脱メチル化酵素であるFbxl10に着目し、造血幹細胞（hematopoietic stem cells, HSCs）でFbxl10を高発現するトランスジェニック（Tg）マウスを作製した。長期観察の結果、Fbxl10 Tgは生後約1年～1年半で白血病を発症することを見いだし、さらに骨髄移植の手法により、白血病は造血細胞の自律性増殖能の亢進によることを明らかとした。その分子メカニズムを解析する目的で、以下の実験を行なった。
白血病発症前のコントロールマウスとFbxl10 TgマウスのHSCsを単離し、トランスクリプトーム解析を行なった。Fbxl10 TgマウスのHSCsでは、コントロールマウスのHSCsに比較して細胞内輸送に関わるneuron specific gene 2 (Nsg2) 遺伝子が高発現していることが明らかとなった。さらに、Nsg2は白血細胞においても高発現が認められ、Nsg2の発現上昇は疾患の発症と維持の両方に寄与していると考えられた。また、Gene Set Enrichment Analysis (GSEA)により解析したところ、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化に関わる遺伝群の有意な上昇が認められた。酸化的リン酸化はATP産生を介して細胞内のエネルギー代謝に寄与している。そこで、コントロールマウスとFbxl10 TgマウスのHSCsにおけるATP産生を測定したところ、Fbxl10 TgマウスのHSCsで有意な産生上昇を認めた。さらに、抗Fbxl10抗体を用いたChIP解析により、Fbxl10はHSCsにおいてNsg2および酸化的リン酸化に関与する遺伝子に結合していることが判明した。これらの結果は、Fbxl10 の脱制御によりHSCsにおいて酸化的リン酸化経路が活性化し、それがNsg2の過剰発現と協調して白血病発症に関与していることを示している。我々の解析結果は、細胞内エネルギー代謝および細胞内輸送の見地から白血病発症機構に新しい知見をもたらしたものと考えられる。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The IL-2/CD25 Axis Maintains Distinct Subsets of Chronic Myeloid Leukemia–Initiating Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi CI, Takubo K, Kobayashi H, Nakamura-Ishizu A, Honda H, Kataoka K, Kumano K, Akiyama H, Sudo T, Kurokawa M, Suda T
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 ページ: 2540-2549
  • DOI: 10.1182/blood-2013-07-51784
  • 査読あり
• [雑誌論文] A long lasting puzzle for －7/7q－ syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Honda H, Inaba T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 7-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired deficiency of A20 results in rapid apoptosis, systemic inflammation, and abnormal hematopoietic stem cell function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Nakata Y, Ueda T, Yamasaki N, Ebihara Y, Tsuji K, Honda Zi, Takubo K, Suda T, Oda H, Inaba T, Honda H
  • 雑誌名: PLos One 巻: 9 ページ: e87425
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0087425
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of SAMD9L, an endosome fusion facilitator, in mice induces the development of myeloid malignancies mimicking human diseases with monosomy 7. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Matsui H, Asou H, Ozaki Y, Aki D, Kanai A, Takubo K, Suda T, Nakamura T, Wolff L, Honda H, Inaba T.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 24 ページ: 305-317
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2013.08.011.
  • 査読あり
• [学会発表] Role of disease-related EED Ile363Met mutant in embryonic development and tumorigenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Ueda, Masashi Sanada, Hirotaka Matsui, Norimasa Yamasaki, Zen-ichiro Honda, Lee-Yung Shih, Hiraku Mori, Toshiya Inaba, Seishi Ogawa, and Hiroaki Honda
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 20141012-20141012
• [備考] 広島大学原爆放射線医科学研究所・疾患モデル解析研究分野
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/sosai/top.html