新規標的分子同定に基づく自己免疫・喘息疾患に対する抗体医療の開発

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390260
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥村 康 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (50009700)
• 研究分担者: 秋葉 久弥 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60338316) ; 小島 裕子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60231312)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 自己免疫疾患 / アレルギー・喘息 / TIM-4 / 抗体療法

研究概要

TIM-4はT cell immunoglobulin and mucin domain (TIM)ファミリーに属し、主にマクロファージに発現し、死細胞の細胞膜表面に露出するPhosphatidylserineと結合して、死細胞除去に働くことが報告されている。しかしながら免疫応答や各種疾患における機能や役割は不明であった。我々は、マウスTIM-4遺伝子をクローニングしてTIM-4-Immunoglobulin(Ig)キメラ蛋白質や抗マウスTIM-4抗体を作製し、以下の研究結果を明らかにした。①TIM-4-Igはマスト細胞に結合し炎症性サイトカイン産生を誘導する。②この効果はTIM-4-Igとマスト細胞に発現するleukocyte mono immunoglobulin like receptor 5 (LMIR5)との結合によりもたらされる。③マスト細胞依存性喘息マウスや関節炎マウスに抗TIM-4抗体を投与した結果、抗炎症作用による治癒効果を示した。⑤マクロファージ上のTIM-4はMatrix metalloproteinaseの作用により切断され、可溶型TIM-4 (sTIM-4)として存在することを見出した。sTIM-4はTIM-4-Igと同様にマスト細胞に対して、サイトカイン産生誘導に働いた。⑥sTIM-4測定方法を作製して喘息マウスや関節炎マウスの血清中sTIM-4を測定した結果、正常マウスと比較して有意に上昇することが明らかとなった。従って、マウスではsTIM-4がマスト細胞の機能調節に働き、免疫疾患の発症や病態形成に関わることを示している。従って、ヒトにおいてもsTIM-4が存在する可能性はあり、免疫疾患治療の新たなターゲット分子や、補助診断あるいは治療効果や予後予測に際して有用なバイオマーカーになる可能性がある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

sTIM-4は多種の炎症性サイトカイン産生の誘導に働く。現在、TNF-など個々の炎症性サイトカインを標的にした抗体医薬品は実用されているが、多種の炎症性サイトカイン産生を総合的に根本から抑制することが可能になれば、個々の抗サイトカイン抗体療法に抵抗性を示す患者さんの治療に繋がる。またsTIM-4は補助診断あるいは治療効果や予後予測に際して有用なバイオマーカーになる可能性がある。

今後の研究の推進方策

可溶型マウスTIM-4がマスト細胞やマクロファージに結合して炎症性サイトカインの分泌を誘導し、喘息マウスや関節炎マウスの病態形成に関わることを明らかにしてきた。従って、ヒトでも同じ現象が起こっている可能性がある。これを検証するため、可溶型ヒトTIM-4の測定方法を確立して、可溶型ヒトTIM-4の存在を証明し、機能を明確にするとともに、喘息疾患の患者血清から可溶型ヒトTIM-4の検出を試みて疾患との相関を検討することが急務と考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptional regulation of the mouse CD11c promoter by AP-1 complex with JunD and Fra2 in dendritic cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara M, Yokoyama H, Fukuyama K, Kitamura N, Shimokawa N, Maeda K, Kanada S, Ito T, Usui Y, Ogawa H, Okumura K, Nishiyama M, Nishiyama C.
  • 雑誌名: Mol Immunol 巻: 53 ページ: 295-301
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2012.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] The receptor LMIR3 negatively regulates mast cell activation and allergic responses by binding to extracellular ceramide (2012)
  • 著者名/発表者名: Izawa, K., Y. Yamanishi, A. Maehara, M. Takahashi, M. Isobe, S. Ito, A. Kaitani, T. Matsukawa, T. Matsuoka, F. Nakahara, T. Oki, H. Kiyonari, T. Abe, K. Okumura, T. Kitamura, and J. Kitaura
  • 雑誌名: Immunity 巻: 37 ページ: 827-839
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2012.08.018
• [雑誌論文] c-FLIP maintains tissue homeostasis by preventing apoptosis and programmed necrosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Piao X
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 5 ページ: ra93
  • DOI: 10.1126/scisignal.2003558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory receptor paired Ig-like receptor B is exploited by Staphylococcus aureus for virulence. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 189 ページ: 5903-11
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1201940
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies eight new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Japanese population. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirota T
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 44 ページ: 1222-6
  • DOI: 10.1038/ng.2438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-10 gene-transfected mature dendritic cells suppress murine experimental autoimmune optic neuritis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuda R
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 53 ページ: 7235-45
  • DOI: 10.1167/iovs.12-10587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary resveratrol prevents the development of food allergy in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e44338
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0044338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial cell-derived IL-25, but not Th17 cell-derived IL-17 or IL-17F, is crucial for murine asthma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzukawa M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 189 ページ: 3641-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-36 cytokines enhance the production of host defense peptides psoriasin and LL-37 by human keratinocytes through activation of MAPKs and NF-κB (2012)
  • 著者名/発表者名: Nguyen TT
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 68 ページ: 63-6
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2012.07.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA2 is a critical transactivator for the human IL1RL1/ST2 promoter in mast cells/basophils: opposing roles for GATA2 and GATA1 in human IL1RL1/ST2 gene expression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Baba Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 32689-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered expression and function of hepatic natural killer T cells in obese and diabetic KK-A(y) mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamagata H
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 ページ: 276-88
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2012.01062.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of PU.1 in mast cell/basophil-specific function of the human IL1RL1/ST2 promoter. (2012)
  • 著者名/発表者名: Baba Y
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 61 ページ: 461-7
  • DOI: 0.2332/allergolint.12-OA-0424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of murine experimental autoimmune optic neuritis by mature dendritic cells transfected with calcitonin gene-related Peptide gene. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuda R
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 53 ページ: 5475-85
  • DOI: 10.1167/iovs.12-9935
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of PAI-1 induces neutrophil-driven neoangiogenesis and promotes tissue regeneration via production of angiocrine factors in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tashiro Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 ページ: 6382-93
  • DOI: 10.1182/blood-2011-12-399659
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant accumulation of interleukin-10-secreting neutrophils in TRAF2-deficient mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Piao JH
  • 雑誌名: Immunol Cell Biol 巻: 90 ページ: 881-8
  • DOI: 10.1038/icb.2012.22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long TSLP transcript expression and release of TSLP induced by TLR ligands and cytokines in human keratinocytes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Xie Y
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 66 ページ: 233-7
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2012.03.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Th17 cell-derived IL-17 is dispensable for B cell antibody production. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibui A
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 59 ページ: 108-14
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2012.03.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of CD70-CD27 interaction inhibits induction of allergic lung inflammation in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Makino F
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 47 ページ: 298-305
  • DOI: 10.1165/rcmb.2011-0354OC
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-severe allergic asthma is associated with elevated plasma protein C and protein S. (2012)
  • 著者名/発表者名: Undas A
  • 雑誌名: Thromb Haemost 巻: 107 ページ: 1000-2
  • DOI: 10.1160/TH11-12-0833
  • 査読あり
• [雑誌論文] ST2 requires Th2-, but not Th17-, type airway inflammation in epicutaneously antigen- sensitized mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morita H
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 61 ページ: 265-73
  • DOI: 10.2332/allergolint.11-OA-0379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression pattern changes and function of RANKL during mouse lymph node microarchitecture development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama M
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 24 ページ: 369-78
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibodies against B7-DC with differential binding properties exert opposite effects. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ritprajak P
  • 雑誌名: Hybridoma 巻: 31 ページ: 40-7
  • DOI: 10.1089/hyb.2011.0087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-11 links oxidative stress and compensatory proliferation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishina T
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 5 ページ: ra5
  • DOI: 10.1126/scisignal.2002056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of PU.1 in MHC class II expression through transcriptional regulation of class II transactivator pI in dendritic cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitamura N
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 129 ページ: 814-824
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2011.10.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] A comparative search for human FcεRIα gene (FCER1A) 3'-UTR polymorphisms in Japanese and Polish populations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Potaczek DP
  • 雑誌名: Mol Biol Rep 巻: 39 ページ: 3747-53
  • DOI: 10.1007/s11033-011-1150-2
  • 査読あり
• [学会発表] Protease allergen and barrier injury synergistically induce skin inflammation and antibody production (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideo Iida
  • 学会等名: 第37回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ロワジールホテル＆スパタワー那覇、パシフィックホテル沖縄
  • 年月日: 20121207-20121209
• [学会発表] Modulation of double –stranded RNA- and cytokine-induced responses of human keratinocytes by LL-37 (2012)
  • 著者名/発表者名: Xue Chen
  • 学会等名: 第37回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ロワジールホテル＆スパタワー那覇、パシフィックホテル沖縄
  • 年月日: 20121207-20121209
• [学会発表] Effects of host defense peptides human -defensins on skin tight junction barrier (2012)
  • 著者名/発表者名: Chanisa Kiatsurayanon
  • 学会等名: 第37回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ロワジールホテル＆スパタワー那覇、パシフィックホテル沖縄
  • 年月日: 20121207-20121209
• [学会発表] Effects of host defense peptide cathelicidin LL-37 on tight junction barrier (2012)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Akiyama
  • 学会等名: 第37回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ロワジールホテル＆スパタワー那覇、パシフィックホテル沖縄
  • 年月日: 20121207-20121209
• [学会発表] Possible roles of host defense protein S100A7/psoriasin in skin barrier functions (2012)
  • 著者名/発表者名: Fumihiro Hattori
  • 学会等名: 第37回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ロワジールホテル＆スパタワー那覇、パシフィックホテル沖縄
  • 年月日: 20121207-20121209
• [学会発表] Notch signaling augments mast cell cytokine production by direct and indirect mechanisms (2012)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nakano
  • 学会等名: 第37回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ロワジールホテル＆スパタワー那覇、パシフィックホテル沖縄
  • 年月日: 20121207-20121209
• [学会発表] Host defense peptide, human -defensins increase interleukin-37 production in human keratinocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Rithee Smithrithee
  • 学会等名: 第37回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ロワジールホテル＆スパタワー那覇、パシフィックホテル沖縄
  • 年月日: 20121207-20121209
• [学会発表] Synthetic innate defense regulator peptides modulate various functions of human neutrophils (2012)
  • 著者名/発表者名: François Niyonsaba
  • 学会等名: 第37回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ロワジールホテル＆スパタワー那覇、パシフィックホテル沖縄
  • 年月日: 20121207-20121209
• [学会発表] Effects of IL-36 cytokines on S100A7/psoriasin and cathelicidin LL-37 expression and production by primary human keratinocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Toan The Nguyen
  • 学会等名: 第37回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ロワジールホテル＆スパタワー那覇、パシフィックホテル沖縄
  • 年月日: 20121207-20121209
• [学会発表] The expression and functional characterization of RIG-I-like receptors (RLRs) of mast cells in response to viral infection (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuho Takeuchi
  • 学会等名: 第37回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ロワジールホテル＆スパタワー那覇、パシフィックホテル沖縄
  • 年月日: 20121207-20121209
• [学会発表] 9-cis-retinoid acid inhibits TLR ligand- and cytokine-induced TSLP production in human keratinocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Yang Xie
  • 学会等名: 第37回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ロワジールホテル＆スパタワー那覇、パシフィックホテル沖縄
  • 年月日: 20121207-20121209
• [学会発表] Induction of antigen specific unresponsive T cells de novo from naïve T cells for generations in an IL-10 dependent manner (2012)
  • 著者名/発表者名: NEGISHI Naoko
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 20121205-20121207
• [学会発表] Regulatory roles of IL-21 receptor in contact hypersensitivity (2012)
  • 著者名/発表者名: SHIMURA Eri
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 20121205-20121207
• [学会発表] Commensal bacteria influence on thymic Aire expression (2012)
  • 著者名/発表者名: NAKAJIMA Akihito
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 20121205-20121207
• [学会発表] Suppression of FcεRI expression on mast cells by bacterial component (2012)
  • 著者名/発表者名: KASAKURA Kazumi
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 20121205-20121207
• [学会発表] Extracellular ceramide is a ligand for LMIR3 which negatively regulates mast-cell-dependent allergic responses (2012)
  • 著者名/発表者名: IZAWA Kumi
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 20121205-20121207
• [学会発表] Contribution of adaptive immune cells and IL-33-mediated innate response to protease allergen-dependent allergic airway inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: KAMIJO Seiji
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 20121205-20121207
• [学会発表] Anti-TIM-4 mAb ameliorates allergic lung inflammation by inhibiting TIM-4-mediated mast cell stimulation (2012)
  • 著者名/発表者名: F. Kamachi
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 20121205-07
• [学会発表] Notchシグナルによって成熟が誘導された粘膜型マスト細胞の形質と機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中野信浩
  • 学会等名: 第62回アレルギー学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20121129-20121201
• [学会発表] プロテアーゼアレルゲンによる気道炎症における獲得免疫細胞およびIL-33そ介した自然免疫応答の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上條清嗣
  • 学会等名: 第62回アレルギー学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20121129-20121201
• [学会発表] スギヒノキ花粉症患者鼻粘膜擦過細胞におけるフィラグリンの発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三輪正人
  • 学会等名: 第62回アレルギー学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20121129-20121201
• [学会発表] 破骨細胞分化における転写調節因子PU.1の役割とTGF-β刺激の影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石山健太郎
  • 学会等名: 第62回アレルギー学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20121129-20121201
• [学会発表] ヒトマスト細胞、好塩基球におけるST2遺伝子の発現調節 (2012)
  • 著者名/発表者名: 前田啓子
  • 学会等名: 第62回アレルギー学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20121129-20121201
• [学会発表] RNA干渉によるヒトFCεRI受容体の発現制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 稲毛英介
  • 学会等名: 第62回アレルギー学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20121129-20121201
• [学会発表] マスト細胞の細胞内dsRNA受容体の発現とウイルス応答における役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福田 稔
  • 学会等名: 第62回アレルギー学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20121129-20121201
• [学会発表] マスト細胞におけるGATA3の機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 八代拓也
  • 学会等名: 第62回アレルギー学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20121129-1201
• [備考] 順天堂大学医学部免疫学
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/meneki/home.html