新規標的分子同定に基づく自己免疫・喘息疾患に対する抗体医療の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390260
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥村 康 順天堂大学, 医学部, 教授 (50009700)
• 研究分担者: 秋葉 久弥 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60338316) ; 小島 裕子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60231312)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 自己免疫疾患 / アレルギー･喘息 / 抗体療法

研究概要

アレルギー疾患の発症へと至る過程において、アレルゲンが持つプロテアーゼ活性が重要と考えられている。一方で近年、Th2反応やアレルギー反応に上皮由来サイトカインIL-33が重要視されている。システインプロテアーゼ活性を持つパパイン（パパイヤに由来する職業性アレルゲン）を野生型とIL-33欠損マウスに経鼻投与して、プロテアーゼアレルゲンによって誘発されるアレルギー性気道炎症におけるIL-33の役割を検討した。その結果、IL-33欠損マウスではパパイン投与による肺への好酸球浸潤がほぼ完全に消失し、パパイン特異的なIgE, IgG産生レベルも有意な減少が認められた。IL-33はパパイン依存的に肺胞に放出され、放出されたIL-33がその後IL-5やIL-13を産生誘導し気道炎症に関わることを明らかにした。
IL-33の受容体であるST2を発現する主要な細胞としてマスト細胞と好塩基球が挙げられる。ST2 のプロモーター領域の転写に重要と思われる転写因子の解析を行った。転写開始点上流には転写に重要と思われるGATAとEtsモチーフがある。解析の結果、ヒトマスト細胞、好塩基球においてGATAが転写調節に関わることを明らかにした。さらにGATAモチーフについて解析を行った結果、GATA2が正の転写活性化因子として、GATA1は抑制性の転写調節因子として働くことを見出した。好塩基球はマスト細胞に比べてST2の発現が弱い。一方で、好塩基球はGATA1の発現が高く、このことが好塩基球におけるST2低発現の一つの要因になっていると考えられる。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Sphingomyelin and ceramide are physiological ligands for human LMIR3/CD300f, inhibiting FcεRI-mediated mast cell activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Izawa K, Isobe M, Matsukawa T, Ito S, Maehara A, Takahashi M, Yamanishi Y, Kaitani A, Oki T, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 133 ページ: 270-3.e1-7
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.08.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIM-4 has dual function in the induction and effector phases of murine arthritis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Kamachi F, Kawamoto T, Makino F, Ito J, Kojima Y, Moustapha Ael D, Usui Y, Yagita H, Takasaki Y, Okumura K, Akiba H.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191 ページ: 4562-72
  • DOI: 10.4049/jimmunol
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD49b-dependent establishment of T helper cell memory. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanazawa A, Hayashizaki K, Shinoda K, Yagita H, Okumura K, Löhning M, Hara T, Tani-ichi S, Ikuta K, Eckes B, Radbruch A, Tokoyoda K, Nakayama T.
  • 雑誌名: Immunol Cell Biol 巻: 91 ページ: 524-31
  • DOI: 10.1038/icb.2013.36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical contribution of oxidative stress to TNFα-induced necroptosis downstream of RIPK1 activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shindo R, Kakehashi H, Okumura K, Kumagai Y, Nakano H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 436 ページ: 212-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.075
  • 査読あり
• [雑誌論文] The innate defense regulator peptides IDR-HH2, IDR-1002, and IDR-1018 modulate human neutrophil functions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Niyonsaba F, Madera L, Afacan N, Okumura K, Ogawa H, Hancock RE.
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 巻: 94 ページ: 159-70
  • DOI: 10.1189/jlb.1012497
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-33-mediated innate response and adaptive immune cells contribute to maximum responses of protease allergen-induced allergic airway inflammation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamijo S, Takeda H, Tokura T, Suzuki M, Inui K, Hara M, Matsuda H, Matsuda A, Oboki K, Ohno T, Saito H, Nakae S, Sudo K, Suto H, Ichikawa S, Ogawa H, Okumura K, Takai T.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 190 ページ: 4489-99
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1201212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human antimicrobial peptide LL-37 modulates proinflammatory responses induced by cytokine milieus and double-stranded RNA in human keratinocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chen X, Takai T, Xie Y, Niyonsaba F, Okumura K, Ogawa H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 433 ページ: 532-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and functional characterization of retinoic acid-inducible gene-I-like receptors of mast cells in response to viral infection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Ushio H, Kawasaki J, Niyonsaba F, Takeuchi M, Baba T, Hiramatsu K, Okumura K, Ogawa H.
  • 雑誌名: J Innate Immun 巻: 5 ページ: 163-73
  • DOI: 10.1159/000343895
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of the mouse CD11c promoter by AP-1 complex with JunD and Fra2 in dendritic cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara M, Yokoyama H, Fukuyama K, Kitamura N, Shimokawa N, Maeda K, Kanada S, Ito T, Usui Y, Ogawa H, Okumura K, Nishiyama M, Nishiyama C.
  • 雑誌名: Mol Immunol 巻: 53 ページ: 295-301
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2012.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered expression and function of hepatic natural killer T cells in obese and diabetic KK-A(y) mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamagata H, Ikejima K, Takeda K, Aoyama T, Kon K, Okumura K, Watanabe S.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 ページ: 276-88
  • DOI: 1111/j.1872-034X.2012.01062.x
  • 査読あり
• [学会発表] GATA2によるマスト細胞のST2遺伝子発現制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 笠倉和巳, 八代拓也, 奥村 康, 西山千春
  • 学会等名: 日本農芸化学会 2014
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] 樹状細胞におけるOX40L発現制御機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 八代拓也, 奥村 康, 西山千春
  • 学会等名: 日本農芸化学会 2014
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] 粘膜型マスト細胞分化におけるNotchシグナルとIL-3シグナルの協調作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中野信浩, 西山千春, 奥村 康, 小川秀興
  • 学会等名: 日本農芸化学会 2014
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] Inhibitory receptor PIR-B is exploited by Staphylococcus aureus for virulence. (2013)
  • 著者名/発表者名: NAKAYAMA Masafumi, David M. UNDERHILL, NAKAMURA Kyohei, YAG1TA Hideo, OKUMURA Ko, TAKAI Toshiyuki, Alan ADEREM, OGASAWARA Kouetsu
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉市
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] Ceramide and sphingomyelin are physiological ligans for human LMIR3/CD300f that negatively regulates FceRI-mediated activation of mast cell. (2013)
  • 著者名/発表者名: IZAWA Kumi, ISOBE Masamichi, MATSUKAWA Toshihiro, MAEHARA Akie, YAMANISHI Yoshinori, TAKAHASHI Mariko, KAITANI Ayako, OKUMURA Ko, KITAMURA Toshio, KITAURA Jiro
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉市
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] Involvement of commensal bacteria in thymic Aire expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: NAKAJIMA Akihito, NEGISHI Naoko, TSURUI Hiromichi, NANNO Masanobu, YAGITA Hideo, OKUMURA Ko, HABU Sonoko
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉市
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] Contribution of IL-33 to allergic airway inflammation in mice sensitized subcutaneously and challenged intranasally with cysteine protease allergen. (2013)
  • 著者名/発表者名: KAMIJO Seiji, TAKAI Toshiro, HARA Mutsuko, MATSUDA Hironori, MATSUDA Akira, SAITO Hirohisa, NAKAE Susumu, ICHlKAWA Saori, OGAWA Hideoki, OKUMURA Ko
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉市
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] Soluble form of TIM-4 regulates mast cell activation by binding to LMIR5 and TIM-3. (2013)
  • 著者名/発表者名: KAMACHI Fumitaka, HARADA Norihiro, NISHIYAMA Chiharu, IZAWA Kumi, KITAURA Jiro, OKUMURA Ko, MIYAKE Sachiko, AKIBA Hisaya
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉市
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] Regulation of contact hypersensitivity by Interleukin-21. (2013)
  • 著者名/発表者名: SHIMURA Eri, OKUMURA Ko, NAKAE Susumu
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉市
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] NotchシグナルはIL-3存在下において粘膜型マスト細胞の分化を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 中野信浩, 西山千春, 奥村 康, 小川秀興
  • 学会等名: 第63回 日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ、東京
  • 年月日: 20131128-20131130
• [学会発表] サイトカインおよび2本鎖RNA刺激に対するケラチノサイト応答の、ヒト抗菌ペプチドLL-37による修飾 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高井敏朗, 陳 雪, 謝 陽, ニヨンサバ フランソワ, 原むつ子, 上條清嗣, 小川秀興, 奥村 康
  • 学会等名: 第63回 日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ、東京
  • 年月日: 20131128-20131130
• [学会発表] TLRリガンド及びサイトカイン刺激はヒトケラチノサイトにlong TSLP mRNA発現を誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 高井敏朗, 謝 陽, 陳 雪, 原むつ子, 上條清嗣, 小川秀興, 奥村 康
  • 学会等名: 第63回 日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ、東京
  • 年月日: 20131128-20131130
• [学会発表] Notch1 signaling confers antigen-presenting functions on mast cells (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Nakano, C. Nishiyama, H. Yagita, K. Okumura, H. Ogawa
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20130822-20130827
• [学会発表] Involvement of transcription factors PU.1, GATA1 and GATA2 in the expression and function of human FcepsilonRI on mast cells (2013)
  • 著者名/発表者名: C. Nishiyama, E. Inage, K. Kasakura, T. Yashiro, M. Hara, H. Saito, T. Shimizu, H. Ogawa, K. Okumura
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20130822-20130827
• [学会発表] Synthetic immunomodulatory peptides IDR-HH2, IDR-1002 and IDR-1018 regulate neutrophil functions (2013)
  • 著者名/発表者名: F. Niyonsaba, L. Madera, K. Okumura, H. Ogawa, R. E. W. Hancock
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20130822-20130827
• [学会発表] PU.1 regulates CCR7 expression in dendritic cells (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Yashiro, M. Hara, K. Okumura, C. Nishiyama
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20130822-20130827
• [学会発表] Serial transfere of anergy status induced by TSST-1 into newly stimulated T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Negishi, T. Sato, Y. Kametani, S. Hori, K. Okumura, S. Habu
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20130822-20130827
• [学会発表] Anti-TIM-4 mAb ameliorates allergic lung inflammation by inhibiting TIM-4-mediated mast cell stimulation (2013)
  • 著者名/発表者名: F. Kamachi, M. Hara, N. Harada, Y. Katsura, Y. Kojima, K. Izawa, C. Nishiyama, K. Okumura, H. Akiba
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20130822-20130827
• [学会発表] Involvement of commensal bacteria in thymic Aire expression (2013)
  • 著者名/発表者名: A. Nakajima, N. Negishi, H. Tsurui, M. Nanno, H. Yagita, K. Okumura, S. Habu
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20130822-20130827
• [学会発表] IL-33-mediated innate response and adaptive immune cells contribute to maximum responses of protease allergen-induced allergic airway inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Kamijo, T. Takai, M. Hara, A. Matsuda, H. Saito, S. Nakae, K. Sudo, S. Ichikawa, H. Ogawa, K. Okumura
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20130822-20130827
• [学会発表] Human b-defensin-3 improves the epithelial tight junction (TJ) barrier through activation of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) and protein kinase C (PKC) (2013)
  • 著者名/発表者名: Kiatsurayanon C, Niyonsaba F, Smithrithee R, Nguyen TT, Akiyama T, Ushio H, Ikeda S, Okumura K, Ogawa H
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2013
  • 発表場所: Edinburgh, Scotland
  • 年月日: 20130508-20130511
• [学会発表] Effects of human β-defensins on interleukin-37 production by human keratinocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Smithrithee R, Niyonsaba F, Kiatsurayanon C, Nguyen TT, Akiyama T, Ushio H, Ikeda S, Okumura K, Ogawa H
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2013
  • 発表場所: Edinburgh, Scotland
  • 年月日: 20130508-20130511
• [学会発表] Characterization of virus recognition receptors: RIG-1-like receptors (RLRs) of mast cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Fukuda M, Ushio H, Kawasaki J, Niyonsaba F, Okumura K, Ikeda S, Ogawa H
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2013
  • 発表場所: Edinburgh, Scotland
  • 年月日: 20130508-20130511
• [学会発表] IL-36 cytokines enhance the production of host defense peptides LL-37 and psoriasin by human keratinocytes through activation of MAPKs and NF-kB (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Nguyen TT, Niyonsaba F, Smithrithee R, Kiatsurayanon C, Ushio H, Okumura K, Ogawa H, Ikeda S
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2013
  • 発表場所: Edinburgh, Scotland
  • 年月日: 20130508-20130511
• [備考] 順天堂大学大学院医学研究科アトピー疾患研究センター
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/atopy_center/
• [備考] 順天堂大学医学部免疫学
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/meneki/home.html