新規標的分子同定に基づく自己免疫・喘息疾患に対する抗体医療の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390260
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥村 康 順天堂大学, 医学部, 教授 (50009700)
• 研究分担者: 秋葉 久弥 順天堂大学, 医学研究科, 准教授 (60338316) ; 小島 裕子 順天堂大学, 医学研究科, 助教 (60231312)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 自己免疫疾患 / 関節リウマチ / 抗体療法 / 喘息

研究概要

TIM-4分子の機能について、以下の事を明らかにした。細胞表面にあるTIM-4は、タンパク質分解酵素によって切断され、可溶型TIM-4 (sTIM-4)として存在する。sTIM-4はマクロファージやマスト細胞に作用して、炎症性サイトカインを産生する。この効果はLIMIR5という分子との結合によってもたらされる。関節炎モデルマウスの血液中にはsTIM-4が高値に存在し、このマウスに抗TIM-4抗体を投与すると、炎症性サイトカインの産生が減少して病態が改善された。ヒトにおいてもsTIM-4は存在する可能性があり、免疫疾患治療の新たなターゲット分子になる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Sphingomyelin and ceramide are physiological ligands for human LMIR3/CD300f, inhibiting FcepsilonRI-mediated mast cell activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Izawa, K., M. Isobe, T. Matsukawa, S. Ito, A. Maehara, M. Takahashi, Y. Yamanishi, A. Kaitani, T. Oki, K. Okumura, T. Kitamura, and J. Kitaura
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 133 ページ: 270-273, e271-277
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.08.008
• [雑誌論文] TIM-4 has dual function in the induction and effector phases of murine arthritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe, Y., F. Kamachi, T. Kawamoto, F. Makino, J. Ito, Y. Kojima, D. Moustapha Ael, Y. Usui, H. Yagita, Y. Takasaki, K. Okumura, and H. Akiba
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191 ページ: 4562-4572
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1203035
• [雑誌論文] IL-33-mediated innate response and adaptive immune cells contribute to maximum responses of protease allergen-induced allergic airway inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamijo, S., H. Takeda, T. Tokura, M. Suzuki, K. Inui, M. Hara, H. Matsuda, A. Matsuda, K. Oboki, T. Ohno, H. Saito, S. Nakae, K. Sudo, H. Suto, S. Ichikawa, H. Ogawa, K. Okumura, and T. Takai
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 190 ページ: 4489-4499
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1201212
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of the mouse CD11c promoter by AP-1 complex with JunD and Fra2 in dendritic cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara, M., H. Yokoyama, K. Fukuyama, N. Kitamura, N. Shimokawa, K. Maeda, S. Kanada, T. Ito, Y. Usui, H. Ogawa, K. Okumura, M. Nishiyama, and C. Nishiyama
  • 雑誌名: Mol Immunol 巻: 53 ページ: 295-301
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2012.08.004
• [雑誌論文] Blockade of CD70-CD27 interaction inhibits induction of allergic lung inflammation in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Makino, F., J. Ito, Y. Abe, N. Harada, F. Kamachi, H. Yagita, K. Takahashi, K. Okumura, and H. Akiba
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 47 ページ: 298-305
  • DOI: 10.1165/rcmb.2011-0354OC
• [雑誌論文] The receptor LMIR3 negatively regulates mast cell activation and allergic responses by binding to extracellular ceramide (2012)
  • 著者名/発表者名: Izawa, K., Y. Yamanishi, A. Maehara, M. Takahashi, M. Isobe, S. Ito, A. Kaitani, T. Matsukawa, T. Matsuoka, F. Nakahara, T. Oki, H. Kiyonari, T. Abe, K. Okumura, T. Kitamura, and J. Kitaura
  • 雑誌名: Immunity 巻: 37 ページ: 827-839
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2012.08.018
• [雑誌論文] Expression pattern changes and function of RANKL during mouse lymph node microarchitecture development (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama, M., G. Nakato, T. Jinnohara, H. Akiba, K. Okumura, H. Ohno, and H. Yoshida
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 24 ページ: 369-378
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs002
• [雑誌論文] Dietary resveratrol prevents the development of food allergy in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada, Y., K. Oh-oka, Y. Nakamura, K. Ishimaru, S. Matsuoka, K. Okumura, H. Ogawa, M. Hisamoto, T. Okuda, and A. Nakao
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e44338
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0044338
• [雑誌論文] Inhibitory receptor paired Ig-like receptor B is exploited by Staphylococcus aureus for virulence (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, M., K. Kurokawa, K. Nakamura, B. L. Lee, K. Sekimizu, H. Kubagawa, K. Hiramatsu, H. Yagita, K. Okumura, T. Takai, D. M. Underhill, A. Aderem, and K. Ogasawara
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 189 ページ: 5903-5911
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1201940
• [雑誌論文] Role of PU. 1 in MHC class II expression through transcriptional regulation of class II transactivator pI in dendritic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, N., H. Yokoyama, T. Yashiro, N. Nakano, M. Nishiyama, S. Kanada, T. Fukai, M. Hara, S. Ikeda, H. Ogawa, K. Okumura, and C. Nishiyama
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 129 ページ: 814-824, e816
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2011.10.019
• [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 inhibition restores ultraviolet B-induced downregulation of ATP2A2/SERCA2 in keratinocytes : possible therapeutic approach of cyclooxygenase-2 inhibition for treatment of Darier disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamijo, M., C. Nishiyama, A. Takagi, N. Nakano, M. Hara, S. Ikeda, K. Okumura, and H. Ogawa
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 166 ページ: 1017-1022
  • DOI: 10.1111/j.1365-2133.2011.10789.x
• [雑誌論文] Involvement of PU. 1 in mast cell/basophil-specific function of the human IL1RL1/ST2 promoter (2012)
  • 著者名/発表者名: Baba, Y., K. Maeda, T. Yashiro, E. Inage, F. Niyonsaba, M. Hara, R. Suzuki, Y. Ohtsuka, T. Shimizu, H. Ogawa, K. Okumura, and C. Nishiyama
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 61 ページ: 461-467
  • DOI: 10.2332/allergolint.12-OA-0424
• [雑誌論文] GATA2 is a critical transactivator for the human IL1RL1/ST2 promoter in mast cells/basophils : opposing roles for GATA2 and GATA1 in human IL1RL1/ST2 gene expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Baba, Y., K. Maeda, T. Yashiro, E. Inage, K. Kasakura, R. Suzuki, F. Niyonsaba, M. Hara, A. Tanabe, H. Ogawa, K. Okumura, Y. Ohtsuka, T. Shimizu, and C. Nishiyama
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 32689-32696
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.374876
• [雑誌論文] Extracellular double-stranded RNA induces TSLP via an endosomal acidification-and NF-kappaB-dependent pathway in human keratinocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Vu, A. T., X. Chen, Y. Xie, S. Kamijo, H. Ushio, J. Kawasaki, M. Hara, S. Ikeda, K. Okumura, H. Ogawa, and T. Takai
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 131 ページ: 2205-2212
  • DOI: 10.1038/jid.2011.185
• [雑誌論文] Crucial role for autophagy in degranulation of mast cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ushio, H., T. Ueno, Y. Kojima, M. Komatsu, S. Tanaka, A. Yamamoto, Y. Ichimura, J. Ezaki, K. Nishida, S. Komazawa-Sakon, F. Niyonsaba, T. Ishii, T. Yanagawa, E. Kominami, H. Ogawa, K. Okumura, and H. Nakano
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 127 ページ: 1267-1276 e1266
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2010.12.1078
• [雑誌論文] Paracrine IL-33 stimulation enhances lipopolysaccharide-mediated macrophage activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno, T., K. Oboki, H. Morita, N. Kajiwara, K. Arae, S. Tanaka, M. Ikeda, M. Iikura, T. Akiyama, J. Inoue, K. Matsumoto, K. Sudo, M. Azuma, K. Okumura, T. Kamradt, H. Saito, and S. Nakae
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e18404
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0018404
• [雑誌論文] Notch1-mediated signaling induces MHC class II expression through activation of class II transactivator promoter III in mast cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakano, N., C. Nishiyama, H. Yagita, A. Koyanagi, H. Ogawa, and K. Okumura
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 12042-12048
  • DOI: 10.1074/jbc.M110.138966
• [雑誌論文] TIM-1 signaling in B cells regulates antibody production (2011)
  • 著者名/発表者名: Ma, J., Y. Usui, K. Takeda, N. Harada, H. Yagita, K. Okumura, and H. Akiba
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 406 ページ: 223-228
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.02.021
• [雑誌論文] Anti-T cell immunoglobulin and mucin domain-2 monoclonal antibody exacerbates collagen-induced arthritis by stimulating B cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto, T., Y. Abe, J. Ito, F. Makino, Y. Kojima, Y. Usui, J. Ma, S. Morimoto, H. Yagita, K. Okumura, Y. Takasaki, and H. Akiba
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 13 ページ: R47
  • DOI: 10.1186/ar3288
• [雑誌論文] Critical role of transcription factor PU. 1 in the expression of CD80 and CD86 on dendritic cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanada, S., C. Nishiyama, N. Nakano, R. Suzuki, K. Maeda, M. Hara, N. Kitamura, H. Ogawa, and K. Okumura
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 2211-2222
  • DOI: 10.1182/blood-2010-06-291898
• [学会発表] Anti-TIM-4 mAb ameliorates allergic lung inflammation by inhibiting TIM-4-mediated mast cell stimulation (2013)
  • 著者名/発表者名: F. Kamachi
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan (Italy)
  • 年月日: 20130822-27
• [学会発表] IL-33-mediated innate response and adaptive immune cells contribute to maximum responses of protease allergen-induced allergic airway inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Kamijo
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan (Italy)
  • 年月日: 20130822-27
• [学会発表] Involvement of transcription factors PU. 1, GATA1 and GATA2 in the expression and function of human FcepsilonRI on mast cells (2013)
  • 著者名/発表者名: C. Nishiyama
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan (Italy)
  • 年月日: 20130822-27
• [学会発表] Anti-TIM-4 mAb ameliorates allergic lung inflammation by inhibiting TIM-4-mediated mast cell stimulation (2012)
  • 著者名/発表者名: F. Kamachi
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 20121205-07
• [学会発表] プロテアーゼアレルゲンによる気道炎症における獲得免疫細胞およびIL-33を介した自然免疫応答の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上條清嗣
  • 学会等名: 第62回アレルギー学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20121129-1201
• [学会発表] ヒトマスト細胞, 好塩基球におけるST2遺伝子の発現調節 (2012)
  • 著者名/発表者名: 前田啓子
  • 学会等名: 第62回アレルギー学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20121129-1201
• [学会発表] マスト細胞におけるGATA3の機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 八代拓也
  • 学会等名: 第62回アレルギー学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20121129-1201
• [学会発表] CD70-CD27 Interaction Regulates Asthmatic Response in a Murine Model of Asthma (2011)
  • 著者名/発表者名: F. Makino
  • 学会等名: XXII World Allergy Congress
  • 発表場所: Cancún Center Convention and Exhibitions (México)
  • 年月日: 2011-12-05
• [学会発表] TIM-4 has two different functions in mouse models of arthritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. ABE
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] Paracrine IL-33 stimulation enhances lipopolysaccharide-mediated macrophage activation (2011)
  • 著者名/発表者名: 大野建州
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] The role of IL-21 receptor in contact hypersensitivity (2011)
  • 著者名/発表者名: E. SHIMURA
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] IL-33受容体のマスト細胞・好塩基球特異的発現制御機構解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 馬場洋介
  • 学会等名: 第61回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] Contribution of IL-33 to allergic airway inflammation in mice sensitized subcutaneously and challenged intranasally with cysteine protease allergen
  • 著者名/発表者名: S. Kamijo
• [学会発表] Soluble form of TIM-4 regulates mast cell activation by binding to LMIR5 and TIM-3
  • 著者名/発表者名: F. Kamachi
• [備考]
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/meneki/home.html
• [備考]
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/atopy_center/