喘息におけるプロテアーゼによる自然免疫型気道炎症とその制御

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390262
• 研究機関: 独立行政法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 松本 健治 独立行政法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー研究部, 部長 (60181765)
• 研究分担者: 斎藤 博久 独立行政法人国立成育医療研究センター, 研究所, 副所長 (40130166) ; 中江 進 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (60450409) ; 大保木 啓介 独立行政法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー研究部, 上級研究員 (80415108)
• キーワード: 喘息 / アレルゲン / アレルギー

研究概要

プロテアーゼ型アレルゲンによって起きる「EIAI:(好酸球性気道自然炎症)」と「NIAI:(好中球性気道自然炎症)」の炎症動態はまだ何も明らかでない。我々はEIAIにおける炎症細胞について予備的データを得た。Papainの吸入終了後、経時的に得たBALF(肺胞洗浄液)中細胞数のデータである。初期反応(1日目)で堅固な炎症が起きるだけでなく、吸入後7日目をピークとする遅発反応が起き、以降14～21日目までに炎症は消失する。この遅発反応では初期反応と比べて炎症細胞数は4～5倍になり、激しい炎症病態を形成する。IL-33欠損マウスでは初期反応が抑制されているだけでなく、遅発反応も起きていない。Rag-2欠損マウスでは、初期反応は野生型と同じく起きているが、興味深いことにIL-33欠損マウスと同じく遅発反応は起きない。したがって、(1)IL-33はプロテアーゼ型アレルゲンによるEIAIの初期反応だけでなく遅発反応にも必須である、(2)Rag-2依存性のT・B細胞が遅発反応を誘導する、と理解される。このようなEIAIの遅発性の強い炎症反応があることが明らかとなったことに加え、遅発反応がRag-2遺伝子依存的[*]であることから、遅発性反応は通常の抗原抗体反応とは別の仕組みでT細胞・B細胞によってIL-33と協調しながら制御されていると考えて差し支えない。[*Rag-2遺伝子はNatural helper細胞(Nature,2010,463,540)、MPPtype2(Nature,2010,464,1362)、Nuocyte(Nature,2010,464,1367)には影響しない]

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

EIAIの基礎的な炎症動態が明らかになりつつある。途中、感染事故によりマウスコロニー閉鎖期間があったたこと、分担者の中江がさきがけ研究者専念のため離脱したことから、やや当初計画から遅れているが今後はEIAIに焦点を絞り概ね順調に伸展する見込みである。

今後の研究の推進方策

分担者の大保木が見出した知見(H22-23若手研究B)から、EIAIを制御する興味深い遺伝子が明らかとなった。この知見をあわせることでEIAIの病理学的意義についても理解を深め、気道炎症におけるプロテアーゼによる自然免疫の関与を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Role of mast cells and basophils in IgE responses and in allergic airway hyperresponsiveness (2012)
  • 著者名/発表者名: Sawaguchi M, Tanaka S, Nakatani Y, Harada Y, Mukai K, Matsunaga Y, Ishiwata K, Oboki K, Kambayashi T, Watanabe N, Karasuyama H, Nakae S, Inoue H, Kubo M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188 ページ: 1809-1818
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1101746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine-releasing factor has a proinflammatory role in mouse models of asthma and allergy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kashiwakura JC, Ando T, Matsumoto K, Kimura M, Kitaura J, Matho MH, Zajonc DM, Ozeki T, Ra O, MacDonald SM, Siraganian RP, Broide DH, Kawakami Y, Kawakami T
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 122(1) ページ: 218-228
  • DOI: 10.1172/JCI59072
  • 査読あり
• [雑誌論文] The alarmin interleukin-33 drives protective antiviral CD8^+ T cell responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Bonilla WV, Frohlich A, Senn K, Kallert S, Fernandez M, Johnson S, Kreutzfeldt M, Hegazy AN, Schrick C, Fallon PG, Klemenz R, Nakae S, Adler H, Merkler D, Lohning M, Pinschewer DD
  • 雑誌名: Science 巻: 335(6071) ページ: 984-989
  • DOI: 10.1126/science.1215418
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-33 and airway inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Oboki K, Nakae S, Matsumoto K, Saito H
  • 雑誌名: Allergy Asthma Immunol Res 巻: 3 ページ: 81-8
  • DOI: 10.4168/aair.2011.3.2.81
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies HLA-DP as a susceptibility gene for pediatric asthma in Asian populations (2011)
  • 著者名/発表者名: Noguchi E, Sakamoto H, Hirota T, Ochiai K, Imoto Y, Sakashita M, Kurosaka F, Akasawa A, Yoshihara S, Kanno N, Yamada Y, Shimojo N, Kohno Y, Suzuki Y, Kang MJ, Kwon JW, Hong SJ, Inoue K, Goto Y, Yamashita F, Asada T, Hirose H, Saito I, Fujieda S, Hizawa N, Sakamoto T, Masuko H, Nakamura Y, Nomura I, Tamari M, Arinami T, Yoshida T, Saito H, Matsumoto K
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 7 ページ: e1002170
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1002170
• [雑誌論文] Peripheral blood mononuclear cells from patients with bronchial asthma show impaired innate immune responses to rhinovirus in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Iikura K, Katsunuma T, Saika S, Saito S, Ichinohe S, Ida H, Saito H, Matsumoto K
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol 巻: 155 ページ: 27-33
  • DOI: 10.1159/000327262
• [雑誌論文] Cimetidine Enhances Antigen-Specific IgE and Th2 Cytokine Production (2011)
  • 著者名/発表者名: Arae K, Oboki K, Ohno T, Hirata M, Nakae S, Taguchi H, Saito H, Nakajima T
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 60 ページ: 339-344
  • DOI: 10.2332/allergolint.10-OA-0255
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eosinophilic gastrointestinal disorders in infants : a Japanese caseseries (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Nishi A, Ebara Y, Kato M, Yamamoto H, Morita H, Nomura I, Matsumoto K, Hirato J, Hatakeyama SI, Suzuki N, Hayashi Y
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol 巻: 155 ページ: 40-45
  • DOI: 10.1159/000327264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paracrine IL-33 enhances lipoplysaccharide-mediated macrophage activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno T, Oboki K, Kajiwara N, Tanaka S, Ikeda M, Iikura M, ANJ.McKenzie, Okumura K, Kamradt T, Saito H, Nakae S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(4) ページ: e18404
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0018404
  • 査読あり