喘息におけるプロテアーゼによる自然免疫型気道炎症とその制御

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390262
• 研究機関: 独立行政法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 松本 健治 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (60181765)
• 研究分担者: 斎藤 博久 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (40130166) ; 大保木 啓介 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (80415108)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: アレルギー / 喘息 / サイトカイン

研究概要

我々は前年度に続きEIAIにおける炎症細胞について予備的データを得た。Papainの吸入終了後、経時的に得たBALF（肺胞洗浄液）中のサイトカイン、ケモカイン濃度データである。また、C57BL/6Nマウスにpapainを吸入させることによって、7日後を最大とするBALF中への好酸球優位の炎症細胞の増加が認められるが、BALB/cAマウスではpapainの吸入を行っても好酸球性の気道炎症は認められずマクロファージの微増のみ認められた。本モデルは喘息関連遺伝子IL-33に依存している。しかしながら、BALF中のサイトカイン測定でIL-33の検出ができなかった。そのためpapain吸入後のより早い時間帯でのサンプリングを行った。その結果、IL-33濃度はpapain吸入後6Hを最大とする一過性の発現を示した。IL-33と同様にIL-5、IL-6もpapain吸入後6Hをピークとする類似のパターンを有していた。IL-13は6Hと72Hにピークがあり、TNFはpapain吸入後6Hと7日目にピークがある二峰性のパターンを示した。IL-4は72H後に単一のピークがあり、他のどの因子とも類似性がなかった。CCL12/MCP-5は7日目に単一のピークを示した。CCL17/TARCとCX3CL1/Fractalkineはそれぞれ7日目、6Hに弱いピークが認められるものの、早期から炎症収束まで全般に高値を示した。
したがって、（1） Papainによって誘導されるEIAI病勢には遺伝的背景が影響すること、（２）IL-33はpapain処理後極めて短時間のみ誘導されIL-33サージの存在が示唆されること、（３）様々なサイトカイン発現パターンから、papain吸入後経時的に炎症を担うサイトカイン産生細胞の交代があること、が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

途中、感染事故によりマウスコロニー閉鎖期間があったたことと、そのコロニー回復に予想していたよりも時間がかかっているため当初計画からやや遅れているが、野生型マウスを使用したBALF解析により、EIAIの基礎的な炎症動態が順調に明らかになりつつある。今後、EIAIに焦点を絞り概ね順調に進展する見込みである。

今後の研究の推進方策

分担者の大保木が見出した知見（H22-23若手研究B）から、EIAIを制御する興味深い遺伝子IL33が明らかとなった。この知見をあわせることでEIAIの病理学的意義についても理解を深め、気道炎症におけるプロテアーゼによる自然免疫の関与を明らかにする。自然免疫系の関与にはTLR4遺伝子、PAR2遺伝子、CD3e遺伝子、Igh6遺伝子の欠損マウスを利用することで解析を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Role of interleukin-33 in innate-type immune cells in allergy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakae S, Morita H, Ohno T, Arae K, Matsumoto K, Saito H.
  • 雑誌名: Allergol Int. 巻: 62 ページ: 13-20.
  • DOI: doi: 10.2332/allergolint.13-RAI-0538.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salivary cortisol response to stress in young children with atopic dermatitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima R, Matsuda A, Nomura I, Matsubara O, Nonoyama S, Ohya Y, Saito H, Matsumoto K.
  • 雑誌名: Pediatr Dermatol. 巻: 30 ページ: 17-22.
  • DOI: 10.1111/j.1525-1470.2012.01770.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors associated with steroid phobia in caregivers of children with atopic dermatitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima R, Fujiwara T, Matsuda A, Narita M, Matsubara O, Nonoyama S, Ohya Y, Saito H, Matsumoto K.
  • 雑誌名: Pediatr Dermatol. 巻: 30 ページ: 29-35.
  • DOI: 10.1111/j.1525-1470.2012.01808.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of human synovial mast cells from rheumatoid arthritis or osteoarthritis patients in response to aggregated IgG through Fcγ receptor I and Fcγ receptor II. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lee H, Kashiwakura J, Matsuda A, Watanabe Y, Sakamoto-Sasaki T, Matsumoto K, Hashimoto N, Saito S, Ohmori K, Nagaoka M, Tokuhashi Y, Ra C, Okayama Y.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 巻: 65 ページ: 109-19.
  • DOI: 10.1002/art.37741.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of diesel exhaust particles on primary cultured healthy human conjunctivalﾂepithelium. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujishima H, Satake Y, Okada N, Kawashima S, Matsumoto K, Saito H.
  • 雑誌名: Ann Allergy Asthma Immunol. 巻: 110 ページ: 39-43.
  • DOI: 10.1016/j.anai.2012.10.017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] ST2 requires Th2-, but not Th17-, type airway inflammation in epicutaneously antigen- sensitized mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morita H, Arae K, Ohno T, Kajiwara N, Oboki K, Matsuda A, Suto H, Okumura K,
  • 雑誌名: Allergol Int. 巻: 61 ページ: 265-73
  • DOI: 10.2332/allergolint.11-OA-0379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-inflammatory effects of high-dose IgG on TNF-α-activated human coronary artery endothelial cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuda A, Morita H, Unno H, Saito H, Matsumoto K, Hirao Y, Munechika K, Abe J
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 42 ページ: 2121-31.
  • DOI: 10.1002/eji.201242398.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-IgE-mediated gastrointestinal food allergies: distinct differences in clinical phenotype between Western countries and Japan. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nomura I, Morita H, Ohya Y, Saito H, Matsumoto K.
  • 雑誌名: Curr Allergy Asthma Rep. 巻: 12 ページ: 297-303.
  • DOI: doi: 10.1007/s11882-012-0272-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial cell-derived IL-25, but not Th17 cell-derived IL-17 or IL-17F, is crucial for murine asthma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzukawa M, Morita H, Nambu A, Matsumoto K, et al.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 189 ページ: 3641-52.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-33 in allergy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohno T, Morita H, Arae K, Matsumoto K, Nakae S.
  • 雑誌名: Allergy. 巻: 67 ページ: 1203-14
  • DOI: 10.1111/all.12004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antigen-specific T-cell responses in patients with non-IgE-mediated gastrointestinal food allergy are predominantly skewed to T(H)2. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morita H, Nomura I, Orihara K, Yoshida K, Akasawa A, Tachimoto H, Ohtsuka Y, Namai Y, Futamura M, Shoda T, Matsuda A, Kamemura N, Kido H, Takahashi T, Ohya Y, Saito H, Matsumoto K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 131 ページ: 590-2.
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2012.09.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of Staphylococcal enterotoxin in atopic keratoconjunctivitis and corneal ulceration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujishima H, Okada N, Dogru M, Baba F, Tomita M, Abe J, Matsumoto K, Saito H.
  • 雑誌名: Allergy. 巻: 67 ページ: 799-803.
  • DOI: doi: 10.1111/j.1398-9995.2012.02818.x.
  • 査読あり