| 研究概要 |
本研究では既存の抗HIV剤とは異なる作用点であるHIV-1 protease(PR)の二量体形成に着目したものであり、研究代表者のグループはこれまでにも二量体形成を阻害するとされる新たなクラスの候補化合物を複数同定、開発しており(Koh & Mitsuya et al,β02007.etc)、そのような新規抗HIV剤の開発および、その新たな作用機序を解析することで、HIV増殖の詳細な分子機構とHIV-1PR生成のダイナミクスを明らかにする事を目的とする。当該年度において、我々が米国グループと共同開発したdarunavir(DRV)による治療に不応性となった臨床症例において、耐性HIV-1のPR領域にV321,L33F,I54M,I84Vといった変異が認められ、これら4変異を全て同時に有する変異株ではin vitroにおいてDRVのPR二量体形成阻害能が阻害される事を報告した(Koh, Mitsuya, J Virol.2011)。また、Tp-THF構造を持つ新規HIV-1PR阻害剤であるGRL-1398A(Ide & Mitsuya, Antimicrob Agents Chemther.2011)や、oxatricyclic構造を有し、広域なスペクトラムでDRV高度耐性株を含む薬剤耐性HIV-1変異株の増殖を強力に阻害するGRL-0519A(Ghosh, Amano & Mitsuya, ChemMedChem.2010,Amano&Mitsuya,投稿準備中)等の新規PIsをデザイン・合成・同定、これらのあるものはDRVよりも10倍以上強力でしかもDRV耐性株に活性を有し、かつそれらに対するHIVの耐性発現に著しく抵抗する。これらのPIsは前臨床試験、初期臨床試験を前提に更に検討中である。
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