ＨＩＶプロテアーゼ二量体化阻害剤（ＰＤＩ）耐性発現機構の解明と強力なＰＤＩの創成

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390265
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 満屋 裕明 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (20136724)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: HIV感染症治療薬開発 / HIVプロテアーゼ二量体 / 薬剤耐性

研究概要

本研究では既存の抗HIV剤とは異なる作用点であるHIV-1 protease (PR)の二量体形成に着目したものであり、研究代表者のグループはこれまでに二量体形成を阻害するとされる新たなクラスの候補化合物を複数同定、開発したが（Koh & Mitsuya et al, JBC. 2007. etc）、そのような新規抗HIV剤の開発および、その新たな作用機序を解析する事で、HIV増殖の詳細な分子機構とPR生成のダイナミクスを明らかにする事を目的とする。2011年、我々はTp-THF構造を持つ新規HIV-1 PR阻害剤（PI）であるGRL-1398A（Ide & Mitsuya, AAC. 2011）を報告したが、当該年度においてもoxatricyclic構造を有し、広域なスペクトラムでDRV高度耐性株を含む薬剤耐性HIV-1株の増殖を強力に阻害し、HIV-1の耐性化が極めて生じにくいGRL-0519（Ghosh, Amano & Mitsuya, ChemMedChem. 2010, Amano & Mitsuya, AAC. 2013）や、cyclohexane-bis-THFを有するPI, GRL-0739（Ghosh, Amano & Mitsuya, J Med Chem. 2013, Amano & Mitsuya, 投稿準備中）、また、高い中枢神経系移行性が期待されるGRL-04810, -05010（Miguel, Amano & Mitsuya, AAC. 2013）等の新規HIV-1 PIsの報告・開発に成功しており、これら複数のPIsはいずれも臨床試験移行を前提に更に検討中である。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] GRL-04810 and GRL-05010, Difluoride-Containing Nonpeptidic HIV-1 Protease Inhibitors (PIs) That Inhibit the Replication of Multi-PI-Resistant HIV-1 In Vitro and Possess Favorable Lipophilicity That May Allow Blood-Brain Barrier Penetration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Pedro Miguel Salcedo Gomez, Masayuki Amano, Sofiya Yashchuk, Akira Mizuno, Debananda Das, Arun K. Ghosh, and Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 巻: 57 ページ: 6110-6121
  • DOI: 10.1128/AAC.01420-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of ER stress response into HIV protease inhibitors: Lopinavir but not Darunavir induces potent ER stress response via ROS/JNK pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taura M, Kariya R, Kudo E, Goto H, Iwawaki T, Amano M, Ann Suico M, Kai H, Mitsuya H, Okada S.
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 65C ページ: 778-788
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.08.161.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly Potent HIV-1 Protease Inhibitors with Novel Tricyclic P2 Ligands: Design, Synthesis, and Protein－Ligand X-ray Studies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arun K. Ghosh, Garth L. Parham, Cuthbert D. Martyr, Prasanth R. Nyalapatla, Heather L. Osswald, Johnson Agniswamy, Yuan-Fang Wang, Masayuki Amano, Irene T. Weber, and Hiroaki Mitsuya
  • 雑誌名: Journal of Medical Chemistry. 巻: 56 ページ: 6792-6802
  • DOI: 10.1021/jm400768f
  • 査読あり
• [雑誌論文] GRL-0519, A Novel Oxatricyclic-Ligand-Containing Nonpeptidic HIV-1 Protease Inhibitor (PI), Potently Suppresses The Replication of a Wide Spectrum of Multi-PI-Resistant HIV-1 Variants In Vitro. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Amano, Yasushi Tojo, Pedro Miguel Salcedo-Gomez, Joseph Richard Campbell, Debananda Das, Manabu Aoki, Chun-Xiao Xu, Kalapala Venkateswara Rao, Arun K. Ghosh, and Hiroaki Mitsuya.
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 巻: 57 ページ: 2036-2046
  • DOI: 10.1128/AAC.02189-12
  • 査読あり
• [学会発表] HIV-1 Capsid 蛋白 (CA) の挿入変異がもたらす CA 自己崩壊の分子機構の解明およびCA 阻害活性を有する低分子化合物の検索・同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 天野将之、満屋裕明
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • 年月日: 20131120-20131122
• [学会発表] HIV感染患者における可溶性IL-2受容体増加の意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮川寿一、満屋裕明
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • 年月日: 20131120-20131122
• [学会発表] 新規プロテアーゼ阻害剤GRL-015, -085,-097は、プロテアーゼD29, D30, G48の主鎖と重要な水素結合を形成、多剤耐性HIV-1 変異体に強力な活性を発揮する (2013)
  • 著者名/発表者名: 青木学、満屋裕明
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • 年月日: 20131120-20131122
• [学会発表] New HIV-1 protease inhibitors with potent antiviral activity and potentially favorable CNS penetration (2013)
  • 著者名/発表者名: Pedro Miguel Salcedo Gomez1、満屋裕明
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • 年月日: 20131120-20131122
• [学会発表] 非MAC の非定型抗酸菌感染による免疫再構築症候群(IRIS)で治療に難渋した2 症例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中田浩智、満屋裕明
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • 年月日: 20131120-20131122
• [学会発表] HIVのDRV 耐性獲得機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 林宏典、満屋裕明
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • 年月日: 20131120-20131122
• [学会発表] Evaluation of HIV-1 reverse transcriptase (RT) heterodimerization within living cells using bimolecular fl uorescence complementation (BiFC) (2013)
  • 著者名/発表者名: Amber R. Moore、満屋裕明
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • 年月日: 20131120-20131122
• [学会発表] Studying HIV-1 Integrase LEDGF binding inhibitors using bimolecular fluorescence complementation (2013)
  • 著者名/発表者名: Joseph R.Campbell、満屋裕明
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • 年月日: 20131120-20131122
• [学会発表] HIV暴露後早期における抗HIV剤投与効果の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 青木宏美、満屋裕明
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • 年月日: 20131120-20131122
• [学会発表] HIV-1 インテグラーゼ多量体形成を制御する薬剤のBiFC法による評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村朋文、満屋裕明
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市民会館（熊本市中央区）
  • 年月日: 20131120-20131122