細胞内シグナル伝達異常による先天奇形症候群の分子遺伝学的探索

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390268
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 松原 洋一 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00209602)
• 研究分担者: 新堀 哲也 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (40436134) ; 呉 繁夫 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10205221)
• キーワード: 遺伝子診断 / RAS / シグナル伝達 / 遺伝子変異 / 癌遺伝子

研究概要

1)ヌーナン症候群類縁疾患の症例収集と遺伝子解析
国内外の臨床遺伝専門医を通じて、ヌーナン症候群類縁疾患症例を収集し、世界的にも最大規模の収集数となった。これらの症例について既知病因遺伝子の解析をおこない、分子遺伝学的な分類を行った。遺伝子変異が不明な症例については、再度臨床的評価を実施したのち、次世代シークエンサーを用いたエクソーム解析の対象とした。
2)次世代シークエンサーを用いたエクソーム解析の確立
次世代シークエンサーを導入し、稼働を開始した。各検体のゲノムDNAから約38Mbのエクソン領域(ヒトゲノム領域の約1%)を捕捉・濃縮した。得られた検体について、次世代高速シークエンサー(SOLiD4およびGenome Analyzer IIx)を用いた解析をおこない、全エクソンの塩基配列情報を得た。次にエクソームシークエンス結果の情報処理による解析を実施した。ここではまず、東北大学医学部の情報処理専家の協力を得て、この部分の情報解析パイプラインの構築をおこなった。候補遺伝子の絞り込みにあたっては、家系内および患者間での遺伝子変異の比較、SNPデータベース・遺伝子変異データベースとの照合、既存のannotationやkinomeによるパスウェイに基づく遺伝子の選択などをおこなった。解析により得られた候補遺伝子変異について、現在、キャピラリーシークエンサーによる遺伝子変異の再確認をおこなっている。
3)モデルマウス作製と表現型の解析
Ras/MAPK経路の遺伝子に患者と同じ遺伝子変異を持つ疾患モデルマウスの作製をおこなった。得られたマウスはヒトの臨床病型を反映しており、現在、その表現型を詳細に解析中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通りおおむね順調に進展している

今後の研究の推進方策

当初の計画通り順調に進行しており、このまま計画を変更することなく研究を継続する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Mutations in genes encoding the glycine cleavage system predispose to neural tube defects in mice and humans (2012)
  • 著者名/発表者名: Narisawa A, Komatsuzaki S, Kikuchi A, Niihori T, Aoki Y, Fujiwara K, Tanemura M, Hata A, Suzuki Y, Relton CL, Grinham J, Leung KY, Partridge D, Robinson A, Stone V, Gustavsson P, Stanier P, Copp AJ, Greene ND, T ominaga T, Matsubara Y, Kure S
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 21(7) ページ: 1496-503
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr585
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple and rapid genetic testing for citrin deficiency by screening 11 prevalent mutations in SLC25A13 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A, et al
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 105(A) ページ: 553-558
  • DOI: 10.1016/ymgme.2011.12.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homozygous c.14576G>A variant of RNF213 predicts early-onset and severe fonn of Moyamoya disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyatake S, et al
  • 雑誌名: Neurology 巻: 78(11) ページ: 803-810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epilepsy in RAS/MAPK syndrome : Two cases of cardio-facio-cutaneous syndrome with epileptic encephalopathy and a literature review (2012)
  • 著者名/発表者名: Adachi M, et al
  • 雑誌名: Seizure 巻: 21(1) ページ: 55-60
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2011.07.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] HRAS mutants identified in Costello syndrome patients can induce cellular senescence : possible implications for the pathogenesis of Costello syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Niihori T, Aoki Y, Okamoto N, Kurosawa K, Ohashi H, Mizuno S, Kawame H, Inazawa J, Ohura T, Arai H, Nabatame S, Kikuchi K, Kuroki Y, Miura M, Tanaka T, Ohtake A, Omori I, Ihara K, Mabe H, Watanabe K, Niijima S, Okano E, Numabe H, Matsubara Y
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 56(10) ページ: 707-15
  • DOI: 10.1038/jhg.2011.85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation (variation) databases and registries : a rationale for coordination of efforts (2011)
  • 著者名/発表者名: Auerbach AD, et al
  • 雑誌名: Nature Rev Genet 巻: 12(23) ページ: 881
  • DOI: 10.1038/nrg3011-cl
  • 査読あり
• [雑誌論文] Implantable cardioverter defibrillator for progressive hypertrophic cardiomyopathy in a patient with LEOPARD syndrome and a novel PTPN11 mutation Gln510His (2011)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi Y, et al
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 155A(10) ページ: 2529-2533
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.34194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Implications of prenatal diagnosis of the fetus with both interstitial deletion and a small marker ring originating from chromosome 5 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohashi H, et al
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 155A(1) ページ: 192-196
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.33764
  • 査読あり
• [雑誌論文] A familial case of LEOPARD syndrome associated with a high-functioning autism spectrum disorder (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, et al
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 33(7) ページ: 576-579
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2010.10.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies RNF213 as the first Moyamoya disease gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamada F, et al
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 56(1) ページ: 34-40
  • DOI: 10.1038/jhg.2010.132
  • 査読あり
• [学会発表] Epidemiological features of Costello Syndrome and Cardio-facio-cutaneous Syndrome : findings from the first nationwide survey (2011)
  • 著者名/発表者名: 阿部裕, 他
  • 学会等名: 12th International Congress of Huma Genetics
  • 発表場所: アメリカ、シカゴ
  • 年月日: 20111011-20111015
• [学会発表] HRAS mutants identified in Costello syndrome patients can induce cellular senescence : possible implications for the pathogenesis of Costello syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: 新堀哲也, 他
  • 学会等名: International meeting on genetic syndromes of the Ras/MAPK pathway
  • 発表場所: アメリカ、シカゴ
  • 年月日: 20110729-20110731
• [備考]
  • URL: http://www.medgen.med.tohoku.ac.jp/