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2013 年度 実績報告書

細胞内シグナル伝達異常による先天奇形症候群の分子遺伝学的探索

研究課題

研究課題/領域番号 23390268
研究機関独立行政法人国立成育医療研究センター

研究代表者

松原 洋一  独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (00209602)

研究分担者 呉 繁夫  東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10205221)
新堀 哲也  東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40436134)
研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2014-03-31
キーワードi遺伝子 / シグナル伝達
研究概要

小児医療において各種の遺伝性疾患を正しく診断することは、予後の推定、合併症の予防と早期発見、遺伝カウンセリングなどにとって重要である。そのため、各疾患の原因遺伝子を同定し、遺伝子診断法を確立することが必要である。
本研究の目的は、細胞内シグナル伝達異常による先天奇形症候群の分子遺伝学的探索をおこない、新規病因遺伝子を同定しその病態を解明することである。本年度はヌーナン症候群類縁疾患(RAS/MAPAK症候群)患者の検体について、ゲノムDNAから約38 Mbのエクソン領域捕捉・濃縮し、次世代高速シークエンサーを用いた解析を行って全エクソンの塩基配列を決定した。その結果、これまで報告されていない新たな原因遺伝子であるRIT1遺伝子の変異を同定することに成功した。RIT1遺伝子の変異はこれまで原因が不明であった180人のRAS/MAPAK症候群のうち17人(9%)に認められた。RIT1遺伝子変異を有する患者では肥大型心筋症の合併率が高いことが判明した。患者で同定された遺伝子変異を導入したゼブラフィッシュでは、心臓の異常や頭部の変形が確認され、患者の臨床所見と類似する表現型と考えられた。今回の知見は、これまで機能が不明であったRASサブファミリのRIT1が古典的がん原遺伝子RAS(HRAS、KRAS、NRAS)と同じ働きを持つ可能性があることを示している。RIT1遺伝子がRAS/MAPAK症候群の病因として同定されたことにより、今後、本疾患群の病態の解明や治療への道を切り開くものとして期待される。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] TBX1 mutation identified by exome sequencing in a Japanese family with 22q11.2 deletion syndrome-like craniofacial features and hypocalcemia2014

    • 著者名/発表者名
      Ogata, T, et al.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 9 ページ: e91598

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0091598. eCollection 2014

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gain-of-function mutations in RIT1 cause Noonan syndrome, a RAS/MAPK pathway syndrome2013

    • 著者名/発表者名
      Aoki, Y et al.
    • 雑誌名

      Am J Hum Genet

      巻: 93 ページ: 173-180

    • DOI

      10.1016/j.ajhg.2013.05.021. Epub 2013 Jun 20

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A transient myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm in a patient with cardio-facio-cutaneous syndrome and a germline BRAF mutation2013

    • 著者名/発表者名
      Sekiguchi K, et al.
    • 雑誌名

      Am J Med Genet A

      巻: 161 ページ: 2600-2603

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.36107. Epub 2013 Aug 15

    • 査読あり
  • [雑誌論文] MLL2 and KDM6A mutations in patients with Kabuki syndrome2013

    • 著者名/発表者名
      Miyake N
    • 雑誌名

      Am J Med Genet A

      巻: 161 ページ: 2234-2243

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.36072. Epub 2013 Aug 2

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Exome sequencing identifies a novel TTN mutation in a family with hereditary myopathy with early respiratory failure2013

    • 著者名/発表者名
      Izumi R, et al.
    • 雑誌名

      J Hum Genet

      巻: 58 ページ: 259-266

    • DOI

      10.1038/jhg.2013.9. Epub 2013 Feb 28

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ras/MAPK syndromes and childhood hemato-oncological diseases2013

    • 著者名/発表者名
      Aoki Y, Matsubara Y
    • 雑誌名

      Int J Hematol

      巻: 97 ページ: 30-36

    • DOI

      10.1007/s12185-012-1239-y. Epub 2012 Dec 19. Review

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A case of almost unilateral focal dermal hypoplasia resulting from a novel mutation in the PORCN gene2013

    • 著者名/発表者名
      Asano M, et al.
    • 雑誌名

      Acta Derm Venereol

      巻: 93 ページ: 120-121

    • DOI

      10.2340/00015555-1399

    • 査読あり
  • [学会発表] 次世代シークエンサーによる遺伝性疾患研究・診療のパラダイムシフト

    • 著者名/発表者名
      松原洋一
    • 学会等名
      日本人類遺伝学会第58回大会
    • 発表場所
      仙台
    • 招待講演

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公開日: 2015-05-28  

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