DNA損傷応答機構を中心とした発がん制御機構の解析と、その応用による治療法の開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390271
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 水谷 修紀 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (60126175)
• 研究分担者: 高木 正稔 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (10406267)
• キーワード: ATM / microRNA / 細胞分化

研究概要

1、小児がんにおけるATMの役割解明
網羅的にATM依存的に発現調節をうけるmiRNAの解析を行った。その結果、発現に変動のある数多くのmiRNAを同定した。このうちのいくつかについて定量的PCR法を用いて発現量の再確認を行い、いくつかのmiRNAの発現量がATM欠損により大きく変動することが明らかになった。これらの機能解析を行いmiRNA-Aが細胞分化を阻害することが明らかとなった。またmiRNA-Bが細胞をトランスフォームし、腫瘍化能があることが明らかとなった。
2、増殖シグナル制御におけるATMの役割解明
細胞増殖においてATMが活性化されATMの機能的失活が腫瘍化にとって必要なことが明らかとなった。ATMハプロ欠損の遺伝的背景によりBCRABLトランスジェニックマウスが腫瘍化までの期間が短縮されることが明らかとなった。
3、細胞分化における転写制御とATMの新機能の解明
ATM欠損細胞マウスではT細胞受容体再構成が始まる段階で分化障害があることが明らかとなり、この時点でのT細胞受容体再構成の失敗が染色体転座を引き起こすことが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ATMによって制御を受ける経路、分子を複数同定することができた。今後各々について、さらなる詳細な検討を加える。

今後の研究の推進方策

今回同定されたmicroRNAがどのような機序により細胞の癌化にかかわるか、また染色体転座がどのように腫瘍化に関わるか検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Functional characterization and targeted correction of ATM mutations identified in Japanese patients with ataxia-stelangiectasia (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Du L, Tunuguntla R, Fike F, Cavalieri S, Morio T Mizutani S, Brusco A, Gatti RA
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: vol.33 ページ: 198-208
  • DOI: 10.1002/humu.21632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Onset of quiescence following p53 mediated down-regulation of H2AX in normal cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Atsumi Y, Fujimori H, Fukuda H, Inase A, Shinohe K, Yoshioka Y, Shikanai M, Ichijima Y, Unno J, Mizutani S, Tsuchiya N, Hippo Y, Nakagama H, Masutani M, Teraoka H, Yoshioka K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: vol.6 ページ: e23432
  • 査読あり