ＤＮＡ損傷応答機構を中心とした発がん制御機構の解析と、その応用による治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390271
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 水谷 修紀 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (60126175)
• 研究分担者: 高木 正稔 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (10406267)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: ATM / BCR/ABL / DNA損傷応答

研究概要

慢性骨髄性白血病は融合遺伝子p210BCR/ABLにより発症する造血器悪性腫瘍である。慢性骨髄性白血病を発症するp210BCR/ABLトランスジェニックマウスに、DNAの修復や細胞周期の制御に関わるATM(Ataxia Telangiectasia Mutated）の欠損マウスを掛け合わせることにより、慢性骨髄性白血病の発症や急性転化におけるATMの役割について検討した。その結果p210BCR/ABLトランスジェニックATMヘテロ欠損マウスで急性転化までの期間が短縮されることが明らかとなった。この研究により疫学的に推測されている毛細血管拡張性運動失調症ATの保因者における高発がん性が、細胞生物学的にも立証できたと考える。またこういった腫瘍に対する治療法の開発を試みた。ATM欠損細胞は相同組み換え修復能が低下し、PARP阻害剤に高感受性を示すことが知られている。p210BCR/ABLもまた相同組み換え修復能を阻害することが知られている。このような結果にもとずきPARP阻害剤に対する感受性検討している。またDNA損傷を誘導する薬剤がどのように細胞死にかかわるか検討した。また抗がん剤であるヒドロキシウレアが細胞死を誘導するにはエンドヌクレアーゼであるArtemisが必要なことを明らかにした。トポイソメラーゼ阻害剤であるエトポシドはATM欠損細胞に強く細胞死を誘導し、ATMとトポイソメラーゼIIαの相互作用が重要であることが明らかとなった。DNA損傷応答が腫瘍化の防御機構で重要な役割を担っていること、抗がん剤の作用機序を考える上で重要なことが明らかとなった、

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Artemis-dependent DNA double-strand break formation at stalled replication forks (2013)
  • 著者名/発表者名: Unno J, Takagi M, PiaoJ, SugimotoM, Honda F, Maeda D, Masutani M, Kiyono T, Watanabe F, Morio T Teraoka H, Mizutani S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104(6) ページ: 703-710
  • DOI: 10.1111/cas.12144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ataxia telangiectasia mutated-dependent regulation of topoisomerase II alpha expression and sensitivity to topoisomerase II inhibitor (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamaichi H, Sato M, Porter AC, Shimizu T, Mizutani S, Takagi M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104(2) ページ: 178-184
  • DOI: 10.1111/cas.12067
  • 査読あり
• [雑誌論文] TM-dependent DNA damage-response pathway as a determinant in Chronic Myelogenous Leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Sato M, Piao J, Miyamoto S, Isoda T, Kitagawa M, Honda H, Mizutani S
  • 雑誌名: DNA Repair 巻: 12 ページ: 500-507
  • DOI: 10.1016/j.dnarep.2013.04.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of diffuse large B cell lymphoma in a patient with ataxia telangiectasia using rituximab (2013)
  • 著者名/発表者名: Machida S, Tomizawa D, Tamaichi H, Okawa T, Endo A, Imai K, , Nagasawa M, Morio T, Mizutani S, Takagi M
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol 巻: 36 ページ: 482-485
  • DOI: 10.1097/MPH.0b013e3182804d59
  • 査読あり
• [学会発表] Sensitivity to PARP inhibitor in acute lymphoblastic leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Takagi, Jinhua Piao, Takahiro Kamiya, Takeshi Inukai, Kanji Sugita, Kazuma Ohyashiki, Mitsuko Masutani, Shuki Mizutani
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌市、北海道
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] E2A-HLF陽性急性リンパ性白血病に対するPARP阻害剤の有効性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高木正稔, 益谷美都子, 水谷修紀
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市、神奈川県
  • 年月日: 20131003-20131005