研究課題
本研究の目的は、MeCP2タンパク質の標的遺伝子の発現を正常化させる発達障害疾患（レット症候群）の治療戦略の開発である。当初、ポリアミド化合物による遺伝子個々の遺伝子の発現回復を計画したが、MeCP2タンパク質の標的遺伝子が多数存在することから、幅広く遺伝子に作用しうるエピゲノム修復化合物による治療戦略に切り替えた。 この方針の下、最終年（平成25年）度は、以下の研究を行った。1 エピゲノム修復作用を有する既存化合物による遺伝子発現回復の実証：レット症候群のてんかん治療などに使用されている既存の化合物（バルプロ酸ナトリウム）はヒストン脱アセチル化酵素阻害（エピゲノム修復作用）を有することから、この作用による遺伝子の発現回復について調べた。その結果、バルプロ酸ナトリウムを投与すると、レット症候群モデルマウスで発現低下が知られているBDNF遺伝子を1.8倍発現回復させること上昇させた。2 エピゲノム修復作用が予測される新規化合物による遺伝子発現回復の実証：レット症候群の原因タンパク質MeCP2の複合体を形成するSin3タンパク質に結合し、その機能を阻害する化合物を２種見いだした。これらの化合物は、ヒト神経培養細胞（SH-SY5Y）において、レット症候群モデルマウスで発現低下が知られているBDNF遺伝子の発現を２－３倍程度と、バルプロ酸ナトリウムよりもさらに高いレベルで発現回復させた。以上の研究を通じて、現在使用されている化合物の疾患関連遺伝子のエピゲノム修復作用を明らかにするとともに、さらに効果が期待できる化合物候補を見いだすことが出来た。
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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PLoS ONE
巻: 8 ページ: e66729
DOI: 10.1371/journal.pone.0066729
Epigenomics
巻: 5 ページ: 583-592
doi: 102217/epi. 13.54.
Med Epigenet
巻: 5 ページ: 52-59
http://www.epigenetmed.com/
