Ｇ蛋白結合型受容体とシナプスを標的とした共通病態基盤同定と自閉性障害治療法開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390275
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 山形 崇倫 自治医科大学, 医学部, 教授 (00239857)
• 連携研究者: 永田 浩一 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 神経制御学部, 部長 (50252143) ; 森 雅人 自治医科大学, 医学部, 講師 (10337347) ; 野崎 靖之 自治医科大学, 医学部, 助教 (90281295) ; 中島 尚美 自治医科大学, 医学部, 助教 (20337330) ; 門田 行史 自治医科大学, 医学部, 講師 (80382951) ; 長嶋 雅子 自治医科大学, 医学部, 助教 (70438662) ; 神保 恵理子 自治医科大学, 医学部, 講師 (20291651)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 自閉症スペクトラム障害 / コピー数多型 / 遺伝子変異 / 足場蛋白 / LIN7 / セクレチン / シナプス / G蛋白結合型受容体

研究概要

自閉症スペクトラム障害(ASD)と、関連する知的障害の病因・病態解明と治療法開発を目的に、aCGH解析を行い、13例に病因CNVを検出した。病因遺伝子にSHANK3やLIN7A/Bなどの足場蛋白が挙げられた。胎児期にLin7a/b発現抑制した結果、神経細胞移動と軸索伸長が障害され、神経発達に重要な機能を有する事が示唆された。ASD患者でセクレチン受容体に塩基変異を検出した。セクレチンの脳室内投与により、海馬でオキシトシンとバゾプレシンの分泌が増加した。足場蛋白、セクレチンーオキシトシン系などのG蛋白結合型受容体関連分子がASDの発症と治療に重要であることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] LIN7A depletion disrupts cerebral cortex development contributing to intellectual disability in 12q21-deletion syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Mizuno M, Hamada N, Nozaki Y, Jimbo EF, Momoi MY, Nagata K, Yamagata T
  • 雑誌名: PLos One 巻: 9 ページ: e92695
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092695
  • 査読あり
• [雑誌論文] Williams-Beuren syndrome with brain malformation and hypertrophic cardiomyopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Yamagata T, Yada Y, Ichihashi K, Matsumoto N, Momoi MY, Mizuguchi T
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 36 ページ: 523-527
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2013.07.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] MAOA/B deletion syndrome in male siblings with severe developmental delay and sudden loss of muscle tonus (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Yamagata T, Shiba Y, Nagashima M, Taniguchi S, Jimbo E, Momoi MY
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 36 ページ: 64-69
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2013.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Xp22.12 microduplication including RPS6KA3 identified in a family with variably affected intellectual and behavioral disabilities (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Kuwajima M, Miyake K, Kojima K, Nakashima N, Jimbo EF, Kubota T, Momoi MY, Yamagata T
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58 ページ: 755-757
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical correlations of mutations affecting six components of the SWI/SNF complex : Detailed description of 21 patients and a review of the literature (2013)
  • 著者名/発表者名: Kosho T, Okamoto N, Ohashi H, Yamagata T, Matsumoto N (27人中11番目)
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 161 ページ: 1221-1237
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.35933
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical spectrum of early onset epileptic encephalopathies caused by KCNQ2 mutation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Yamagata T, Kubota M, Arai H, Saitsu H(27人中2番目)
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 54 ページ: 1282-7
  • DOI: 10.1111/epi.12200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late-onset Leigh syndrome with myoclonic epilepsy with ragged-red fibers (2013)
  • 著者名/発表者名: Monden Y, Mori M, Kuwajima M, Goto T, Yamagata T, Momoi MY
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 35 ページ: 582-585
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2012.08.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contiguous ABCD1 DXS1357E deletion syndrome : Report of an autopsy case (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasa M, Yamagata T, Mizuguchi M, Itoh M, Matsumoto A, Hironaka M, Honda A, Momoi MY, Shimozawa N
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 33 ページ: 292-298
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2012.01348.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation in Parkinson disease-associated, G-protein coupled receptor 37 (GPR37/PaelR) is related to Autism spectrum disorder (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita-Jimbo E, Yu ZL, Li H, Yamagata T, Mori M, Momoi T, Momoi MY
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e51155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Right prefrontal activation as a neuro-functional biomarker for monitoring acute effects of methylphenidate in ADHD children : an fNIRS study (2012)
  • 著者名/発表者名: Monden Y, Dan I, Dan H, Nagashima M, Tsuzuki D, Kyutoku Y, Gunji Y, Yamagata T, Watanabe E, Momoi MY
  • 雑誌名: NeuroImage Clinical 巻: 1 ページ: 131-40
  • DOI: 10.1016/j.nicl.2012.10.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subtelomeric deletions of 1q43q44 and severe brain impairment associated with delayed myelination (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimojima K, Okamoto N, Suzuki Y, Saito M, Mori M, Yamagata T, Momoi MY, Hattori H, Okano Y, Hisata K, Okumura A, Yamamoto T
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 57 ページ: 593-600
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations affecting components of the SWI/SNF complex cause Coffin-Siris syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsurusaki Y, Okamoto N, Ohashi H, Kosho T, Yamagata T, Matsumoto N(31人中15番目)
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 44 ページ: 376-378
  • DOI: 10.1038/ng.2219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinically-oriented monitoring of acute effects of methylphenidate on cerebral hemodynamics in ADHD children using fNIRS (2012)
  • 著者名/発表者名: Monden Y, Dan H, Nagashima M, Dan I, Kyutoku Y, Okamoto M, Yamagata T, Momoi MY, Watanabe E
  • 雑誌名: Clin Neurophysiol 巻: 123 ページ: 1147-1157
  • DOI: 10.1016/j.clinph.2011.10.006
  • 査読あり
• [学会発表] 自閉症スペクトラム障害の評価 : 統一した評価法の必要性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山形崇倫, 小島華林, 門田行史
  • 学会等名: 第56回日本小児神経学会シンポジウム
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 20140529-31
• [学会発表] 自閉性障害原因遺伝子変異と小胞体ストレスの関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小島華林, 神保恵理子, 松本歩, 山形崇倫, 桃井隆, 桃井真里子
  • 学会等名: 第56回日本小児神経学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 20140529-31
• [学会発表] 自閉性障害患者における時計関連遺伝子の変異解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本歩, 楊志亮, 小島華林, 中山一大, 神保恵理子, 岩本禎彦, 永田浩一, 山形崇倫
  • 学会等名: 第56回日本小児神経学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 20140529-31
• [学会発表] 自閉性障害原因遺伝子 CADM1 に結合する足場タンパク MUPP1 の遺伝子変異解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 楊志亮, 小島華林, 神保恵理子, 山形崇倫, 桃井隆, 桃井真里子
  • 学会等名: 第56回日本小児神経学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 20140529-31
• [学会発表] Contribution of Scaffold proteins to developmental disorder (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Mizuno M, Hamada N, Jimbo EF, Kojima K, Momoi MY, Nagata K, Yamagata T
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting for the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 20131022-26
• [学会発表] Mutations in Secretin receptor may be related to autism spectrum disorder (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Yamagata T, Matsumoto A, Jimbo EF, Momoi MY
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting for the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 20131022-26
• [学会発表] 発達障害患者 CNV 領域におけるシナプス関連分子の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山形崇倫, 松本歩, 永田浩一
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会シンポジウム
  • 発表場所: 大分
  • 年月日: 20130529-0601
• [学会発表] 発達障害患者 CNV領域におけるシナプス関連分子の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本歩, 山形崇倫, 野崎靖之, 神保恵理子, 永田浩一, 桃井真里子
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会
  • 発表場所: 大分
  • 年月日: 20130529-0601
• [学会発表] Mutation in Secretin receptor gene in Autism spectrum disorder and genes regulated by secretin in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Yamagata T, Matsumoto A, Saito M, Jimbo EF, Momoi MY
  • 学会等名: The 62rd Annual Meeting for the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 20121106-09
• [学会発表] Interstitial Deletion 12(q21.2-q21.33) in a Boy with Facial Dysmorphism and Mental Retardation (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Yamagata T, Nozaki Y, Jimbo EF, Momoi MY
  • 学会等名: The 62rd Annual Meeting for the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 20121106-09
• [学会発表] RPS6KA3 の重複を認めた軽度知的障害男児例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本歩, 山形崇倫, 桑島真理, 神保恵理子, 桃井真里子
  • 学会等名: 第57回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121024-27
• [学会発表] Cadm1 変異を持つ自閉性障害患者のリンパ芽球を用いた小胞体ストレス感受性についての検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小島華林, 松本歩, 楊志亮, 神保恵理子, 山形崇倫, 桃井真里子
  • 学会等名: 第57回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121024-27
• [学会発表] Deletion of MAOA and MAOB in male siblings with severe mental retardation and autistic phenotype (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Yamagata T, Shiba Y, Nakashima N, Nagashima M, Jimbo E, Momoi MY
  • 学会等名: The 62rd Annual Meeting for the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: Montreal
  • 年月日: 20111011-15