細胞生物学および分子生物学的手法を用いた肉芽腫形成の分子メカニズム解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390280
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 神戸 直智 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50335254)
• 研究分担者: 松江 弘之 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (10250424)
• 連携研究者: 西小森 隆太 京都大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (70359800) ; 小原 収 かずさ DNA 研究所, ヒトゲノム研究部, 部長 (20370926) ; 斎藤 潤 京都大学, iPS 研究所, 准教授 (90535486) ; 中畑 龍俊 京都大学, iPS 研究所, 教授 (20110744)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 皮膚炎症・再生学 / 肉芽腫 / NOD2

研究概要

ブラウ症候群/若年発症サルコイドーシス（EOS）は，NOD2遺伝子の変異を基盤とし，明らかな外因性因子の存在なしに肉芽種を来す疾患である。本症における肉芽腫形成の機序を明らかにするため，患者より末梢血CD14陽性細胞を採取し，発現する遺伝子の網羅解析を行った。しかしながら，NOD2の発現が患者検体で同定できない事もあり，肉芽腫に結びつく差違は同定できなかった。しかしながら，細胞株にNOD2を過剰発現させた系などを利用して，今後も解析を継続する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] NLRP3 activation induces ASCdependent programmed necrotic cell death, which leads to neutrophilic inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Kambe N, Matsue H
  • 雑誌名: Cell Death Dis 巻: 4 ページ: e644
  • DOI: 10.1038/cddis.2013.169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preferentially inflamed tendon sheaths in the swollen but not tender joints in a 5-year-old boy with Blau syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Kambe N, Satoh T, Matsue H, Nakajima H.
  • 雑誌名: J Pediatr 巻: 163 ページ: 1525.e1
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.05.059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monogenic early-onset sarcoidosis is no longer a variant of "idiopathic" sarcoidosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa N, T chernev G, Kambe N
  • 雑誌名: J Am Acad Dermatol 巻: 69 ページ: 164-5
  • DOI: 10.1016/j.jaad.2012.12.976
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linkage of bacterial colonization of skin and the urticaria-like rash of NLRP3-mediated autoinflammatory syndromes through mast cell-derived TNF-α (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Kambe N
  • 雑誌名: J Der matol Sci 巻: 71 ページ: 83-8
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2013.04.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blau 症候群/若年発症サルコイドーシス研究の現状と展望 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中野倫代, 神戸直智
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 71 ページ: 737-41
• [雑誌論文] 自然免疫と蕁麻疹 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中川誠太郎, 神戸直智, 中村悠美
  • 雑誌名: 皮膚アレルギーフロンティア 巻: 11(1) ページ: 13-6
• [雑誌論文] 序 ~自己炎症症候群の概説と現在提唱されている定義・分類~ (2013)
  • 著者名/発表者名: 江原瑞枝, 神戸直智
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 20 ページ: 1395-8
• [雑誌論文] 皮膚から診断する全身疾患 皮膚所見から考える自己炎症症候群 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智
  • 雑誌名: 日皮会誌 巻: 123 ページ: 2826-8
• [雑誌論文] The CD40-CD40L axis and IFN-γ play critical roles in Langhans giant cell formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Okafuji I, Nishikomori R, Abe J, Izawa K, Kambe N, Y asumi T, Nakahata T, Heike T
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 24 ページ: 5-15
  • DOI: 10.1093/intimm/dxr088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cells from CINCA syndrome patients as a model for dissecting somatic mosaicism and drug discovery (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Takahashi K, Yamane M, Tomida S, Nakamura S, Oshima K, Niwa A, Nishikomori R, Kambe N, Hara H, Mitsuyama M, Morone N, Heuser JE, Y amamoto T, Watanabe A, Sato-Otsubo A, Ogawa S, Asaka I, Heike T, Y amanaka S, Nakahata T, Saito MK
  • 雑誌名: Blood 巻: 120 ページ: 1299-308
  • DOI: 10.1182/blood-2012-03-417881
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role for mast cells in interleukin-1β-driven skin inflammation associated with an activating mutation in the Nlrp3protein (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Franchi L, Kambe N, Meng G, Strober W, Núñez G
  • 雑誌名: Immunity 巻: 37 ページ: 85-95
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2012.04.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] 連載「自己炎症症候群の多様性」CAPS でみられるヒスタミン非依存性蕁麻疹 (2012)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智, 中村悠美
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 20 ページ: 183-8
• [雑誌論文] 特集「蕁麻疹患者のQOL 向上術」 蕁麻疹様皮疹を呈するクリオピリン関連周期性症候群の診断と管理 (2012)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智
  • 雑誌名: Monthly Book Derma デルマ 巻: 194 ページ: 63-9
• [雑誌論文] 特集「皮膚免疫学 -免疫臓器としての意義と病態」 皮膚と自己炎症性機序による肉芽腫性疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中野倫代, 神戸直智
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 242 ページ: 791-4
• [雑誌論文] 特集「アナフィラキシーショック」 NLRP3 インフラマソームを介したマスト細胞の活性化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智, 中村悠美
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 58 ページ: 560-4
• [雑誌論文] 自己炎症症候群と皮膚疾患の関連 -治りにくい蕁麻疹(それと乾癬)について- (2012)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智
  • 雑誌名: 日皮会誌 巻: 122 ページ: 3286-8
• [雑誌論文] Autoinflammatory diseases and the inflammasome : mechanisms of IL-1 beta activation leading to neutrophil- rich skin disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Kambe N, Satoh T, Nakamura Y, Iwasawa M, Matsue H
  • 雑誌名: Inflammation Regeneration 巻: 31 ページ: 72-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] インフラマソームの自発的活性化を病態とする自己炎症症候群 (2011)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智, 佐藤貴史, 西小森隆太
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 62 ページ: 221-7
• [雑誌論文] 自己炎症性疾患からとらえたバイオインフォマティクス (2011)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智
  • 雑誌名: 皮膚アレルギーフロンティア 巻: 9 ページ: 130-6
• [雑誌論文] 【自己炎症疾患の新しい知見】 若年発症サルコイドーシス/Blau 症候群 (2011)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智, 佐藤貴史, 中野倫代, 中村悠美, 松江弘之
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会雑誌 巻: 34 ページ: 378-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Th17 細胞と自己炎症性疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤貴史, 神戸直智
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 31 ページ: 218-22
• [雑誌論文] 【抗体医療Update -開発コンセプトから最新治療実績まで】 自己炎症性疾患に対する抗体療法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤貴史, 神戸直智
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 238 ページ: 724-9
• [雑誌論文] 【蕁麻疹診療の実際-蕁麻疹診療ガイドライン改訂のポイント, 薬物治療の評価を中心に-】クリオピリン関連周期性症候群の診断と治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤貴史, 神戸直智
  • 雑誌名: Progress in Medicine 巻: 31 ページ: 2811-5
• [学会発表] ワークショップ 「多彩な細胞死の実行制御と生体応答」Pyronecrosis : 細胞内パターン認識受容体 NLRP3 の活性化によって誘導されるプログラム細胞死 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智, 佐藤貴史
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 20131210-13
• [学会発表] 若年発症サルコイドーシスへの治療介入時の評価項目としての関節エコーの有用性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智, 佐藤貴史, 中野倫代, 松江弘之, 池田 啓, 西小森隆太, 金澤伸雄, 武井修治
  • 学会等名: 第65回日本皮膚科学会西部支部学術大会
  • 発表場所: 鹿児島市
  • 年月日: 20131109-10
• [学会発表] 教育講演32「皮膚から診断する全身疾患」 皮膚所見から考える自己炎症症候群 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智
  • 学会等名: 第112回日本皮膚科学会総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20130614-16
• [学会発表] Programmed necrosis by CAPS-associated NLRP3 (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh T , Kambe N, Matsue H
  • 学会等名: 7th International Congress of FMF and AIDs
  • 発表場所: Lausanne, Switzerland
  • 年月日: 20130522-26
• [学会発表] Programmed cell death induced by CAPS-associated mutant NLRP3 features necrosis that leads to in vivo neutrophilic inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh T , Kambe N, Matsue H
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2013
  • 発表場所: Edinburgh, UK
  • 年月日: 20130508-11
• [学会発表] 分野別シンポジウム 8「自己炎症性疾患の基礎と臨床」 若年発症サルコイドーシス/Blau 症候群 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 20130419-21
• [学会発表] JSID A ward Lecture. The genetic fedelity of the dead or dysing (2012)
  • 著者名/発表者名: Kambe N
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: Okinawa
  • 年月日: 20121207-09
• [学会発表] Seminar 1. Urticaria and innate immunity . Innate Immunity and autoinflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kambe N
  • 学会等名: 37th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: Okinawa
  • 年月日: 20121207-09
• [学会発表] Programmed necrotic cell death caused by NLRP3 activation is dispensable for TLR stimulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoh T , Kambe N, Matsue H
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 20121205-07
• [学会発表] シンポジウム 1「臨床から見た自己炎症症候群」 皮膚症状から見た自己炎症症候群 (2012)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智
  • 学会等名: 第22回日本小児リウマチ学会総会・学術大会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20121005-07
• [学会発表] 手根管長および関節エコーによる若年発症サルコイドーシスにおける関節炎病態の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤池治美, 久保田知洋, 山崎雄一, 山遠剛, 野中由希子, 根路銘安仁, 嶽崎智子, 今中啓之, 池田 啓, 神戸直智, 武井修治
  • 学会等名: 第22回日本小児リウマチ学会総会・学術大会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20121005-07
• [学会発表] Programed necrotic cell death caused by NLRP3 activation is dispensable for TLR stimulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoh T , Kambe N, Matsue H
  • 学会等名: 42nd Annual ESDR Meeting, 2012
  • 発表場所: Venice, Italy
  • 年月日: 20120919-22
• [学会発表] Critical role for mast cells in IL-1β-driven skin inflammation accompanying a diseaseassociated Nlrp3 mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y , Franchi L, Kambe N, G Meng G , Strober W, Núñez G
  • 学会等名: 42nd Annual ESDR Meeting
  • 発表場所: Venice, Italy
  • 年月日: 20120919-22
• [学会発表] 教育講演17「炎症と免疫」自己炎症症候群と皮膚疾患の関連-治りにくい蕁麻疹について- (2012)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智
  • 学会等名: 第111回日本皮膚科学会総会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 20120601-03
• [学会発表] 教育講演3アレルギーと自己炎症症候群 (2012)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智
  • 学会等名: 第24回日本アレルギー学会春期臨床大会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 20120512-13
• [学会発表] Oligomerization of NLRP3 is induced dwonstream of cathepsin B in NLRP3-induced rapid programmed cell death (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoh T , Kambe N, Matsue H
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉市幕張
  • 年月日: 20111127-29
• [学会発表] シンポジウム 11 : アナフィラキシー NLRP3 インフラマソームを介したマスト細胞の活性化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智
  • 学会等名: 第61回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 品川
  • 年月日: 20111110-12
• [学会発表] 日本皮膚科学会認定皮膚科専門医研修講習会(西部支部企画)自己炎症性疾患 その疾患概念と臨床症状 (2011)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智
  • 学会等名: 第63回日本皮膚科学会西部支部学術大会
  • 発表場所: 宜野湾市
  • 年月日: 20111008-09
• [学会発表] Homopolymerization of ASC using FKBP12 chimeric protein induced rapid cell death accompanied with IL-1 beta processing (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoh T , Kambe N, Matsue H
  • 学会等名: 41st Annual ESDR Meeting
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20110907-10
• [学会発表] Peripheral CD14+ monocytes from early-onset sarcoidosis associated with NOD2 mutation do not show the molecular signature of NF-kappa B signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Kambe N, Satoh T , Matsue H
  • 学会等名: 41st Annual ESDR Meeting
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20110907-10
• [学会発表] NLRP3 体細胞モザイクは CINCA 症候群の 25%以上に認められる (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中尚子, 井澤和司, 西小森隆太, 神戸直智, 河合朋樹, 酒井秀政, 八角高裕, 平家俊男
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 20110717-20
• [学会発表] 自己炎症性肉芽腫形成における ICAM-1 と PDGF-B の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金澤伸雄, 岡藤郁夫, 神戸直智, 古川福実
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 20110717-20
• [学会発表] Mast cells mediate neutrophil recruitment and vascular leakage through the NLRP3 inflammasome (2011)
  • 著者名/発表者名: Kambe N, Nakamura Y
  • 学会等名: 22nd World Conference of Dermatology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20110524-29
• [学会発表] 若年発症サルコイドーシス/ブラウ症候群に関連する NOD2 遺伝子変異を組み込んだTHP-1 細胞は, phorbol myristate acetate添加により細胞表面に ICAM-1 を長期発現し, 一時的に PDGF-B を産生する (2011)
  • 著者名/発表者名: 西山瑞穂, 李 洪錦, 古川福実, 金澤伸雄, 岡藤郁夫, 神戸直智
  • 学会等名: 第424回日本皮膚科学会大阪地方会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2011-03-19
• [図書] II 各論 A 自己炎症性疾患 7. Blau 症候群/若年発症サルコイドーシス III 症例 Blau 症候群/若年発症サルコイドーシス「自己炎症性疾患・自然免疫不全症とその近縁疾患」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 神戸直智
  • 総ページ数: 86-9, 207-9
  • 出版者: 診断と治療社