制御性Ｂ細胞による皮膚免疫疾患の抑制機構の分子メカニズム

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390281
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 藤本 学 金沢大学, 医学系, 准教授 (90272591)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 細胞 / 免疫 / 皮膚疾患

研究概要

制御性B細胞におけるIL-10産生をコントロールしているシグナル伝達経路について検討を行っている。CD19はB細胞のresponse regulatorとして、幅広いシグナル伝達系を制御している。したがって、CD19が脾臓におけるCD1dhighCD5+の表現型をもつIL-10産生制御性B細胞の分化を制御する上で特異的な経路を同定する必要がある。CD19の制御するシグナル伝達分子の中で有力な候補としてPI3Kがある。CD19はリン酸化チロシン基によってPI3Kの活性化を増強する役割をもつので、これに拮抗する分子であるPTENが欠損すると制御性B細胞の分化が促進する可能性が考えられるため、PTENをB細胞特異的にコンディショナルノックアウト（cKO）したPTEN-cKOマウスを作製した。PTEN-cKOマウスでは、これまでに同定されていない制御性B細胞が著増しており、これらの細胞はin vivoにおいても実験性自己免疫性脳脊髄炎や接触過敏反応を抑制することができた。この細胞群を規定する特異的な表面マーカーやその詳細な機能について解析しており、B-1細胞の一部のサブセットであることが考えられた。
一方、BLNKはB細胞に特異的に発現し、B細胞抗原受容体をはじめとするシグナル伝達系において中心的な役割をもつアダプター蛋白である。BLNKは様々なドメインにより他のシグナル伝達分子と相互作用をもつ。BLNK欠損マウスでは制御性B細胞からのIL-10産生が傷害されており、BLNKの下流で制御性B細胞からのIL-10産生を媒介している分子として、STAT3が同定され、Btkによって初期にはJAK非依存性に活性化され、IL-10分泌により、さらにオートクリン機序によりIL-10産生がさらに持続・増強する機序が明らかにされた

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度の予定を概ね終えることができ、また興味深い実験結果が得られているため

今後の研究の推進方策

当初の計画通り研究を進める。特にPTENcKOマウスの新しい制御性B細胞についての解析を中心的に行う。

研究成果

• [雑誌論文] Donor-derived regulatory B cells are important for suppression of murine sclerodermatous chronic graft-versus-host disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Le Huu D, Matsushita T, Jin G, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Takehara K, Tedder TF, Fujimoto M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 3274-83
  • DOI: 10.1182/blood-2012-11-465658
  • 査読あり
• [雑誌論文] FTY720 ameliorates murine Scl-cGVHD by promoting expansion of splenic regulatory cells and inhibiting immune cell infiltration into skin (2013)
  • 著者名/発表者名: Le Huu D, Matsushita T, Jin G, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Takehara K, Fujimoto M
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1002/art.37933.
  • 査読あり
• [雑誌論文] B-cell linker protein expression contributes to controlling allergic and autoimmune diseases by mediating IL-10 production in regulatory B cellsK (2013)
  • 著者名/発表者名: Jin G, Hamaguchi Y, Matsushita T, Hasegawa M, Huu DL, Ishiura N, Naka K, Hirao A, Takehara K, Fujimoto M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.01.044.
  • 査読あり