研究課題
制御性B細胞におけるIL-10産生をコントロールしているシグナル伝達経路について検討を行っている。CD19はB細胞のresponse regulatorとして、幅広いシグナル伝達系を制御している。したがって、CD19が脾臓におけるCD1dhighCD5+の表現型をもつIL-10産生制御性B細胞の分化を制御する上で特異的な経路を同定する必要がある。CD19の制御するシグナル伝達分子の中で有力な候補としてPI3Kがある。CD19はリン酸化チロシン基によってPI3Kの活性化を増強する役割をもつので、これに拮抗する分子であるPTENが欠損すると制御性B細胞の分化が促進する可能性が考えられるため、PTENをB細胞特異的にコンディショナルノックアウト(cKO)したPTEN-cKOマウスを作製した。PTEN-cKOマウスでは、これまでに同定されていない制御性B細胞が著増しており、これらの細胞はin vivoにおいても実験性自己免疫性脳脊髄炎や接触過敏反応を抑制することができた。この細胞群を規定する特異的な表面マーカーやその詳細な機能について解析しており、B-1細胞の一部のサブセットであることが考えられた。一方、BLNKはB細胞に特異的に発現し、B細胞抗原受容体をはじめとするシグナル伝達系において中心的な役割をもつアダプター蛋白である。BLNKは様々なドメインにより他のシグナル伝達分子と相互作用をもつ。BLNK欠損マウスでは制御性B細胞からのIL-10産生が傷害されており、BLNKの下流で制御性B細胞からのIL-10産生を媒介している分子として、STAT3が同定され、Btkによって初期にはJAK非依存性に活性化され、IL-10分泌により、さらにオートクリン機序によりIL-10産生がさらに持続・増強する機序が明らかにされた
2: おおむね順調に進展している
今年度の予定を概ね終えることができ、また興味深い実験結果が得られているため
当初の計画通り研究を進める。特にPTENcKOマウスの新しい制御性B細胞についての解析を中心的に行う。
すべて 2013
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件)
Blood
巻: 121 ページ: 3274-83
10.1182/blood-2012-11-465658
Arthritis Rheum
巻: in press ページ: in press
10.1002/art.37933.
J Allergy Clin Immunol
10.1016/j.jaci.2013.01.044.