統合失調症におけるＧＡＢＡ系神経伝達の機能的異常メカニズムの解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390293
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 山田 和男 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 副チームリーダー (10322695)
• 研究分担者: 吉川 武男 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (30249958) ; 大西 哲生 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (80373281) ; 前川 素子 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (50435731) ; 豊島 学 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 基礎科学特別研究員 (90582750)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 脳・神経疾患 / 遺伝子 / シグナル伝達 / ゲノム / マイクロアレイ

研究概要

統合失調症の慢性期に顕在化してくる認知障害には、GABA神経伝達が制御する抑制性サーキットの異常が関与していると考えられている。そこで、本研究では統合失調症罹患者のゲノム解析および死後脳を用いた遺伝子発現解析とGABA関連遺伝子を改変した疾患モデルマウスの解析とを行い、統合失調症の疾患病態におけるGABA系神経伝達の関与について検討した。
まず、平成２４年度までに(1)ヒトサンプルを用いたGABA関連遺伝子群の網羅的関連解析、(2)GABA合成酵素ヘテロノックアウト(GAD-hKO)マウスの表現型行動解析/網羅的遺伝子発現解析およびmiRNA解析を行った。さらに、GABA系神経伝達障害にカンナビノイド系神経伝達が上流因子として関与している可能性があると考え、(3)ヒトサンプルを用いたCB1R遺伝子の関連解析、(4)CB1R遺伝子ノックアウト(CB1R KO)マウスの網羅的遺伝子発現解析および行動表現型解析を行った。これらの研究からは、統合失調症と機能的関連が示唆される複数の遺伝子群が同定された。
平成２５年度は、(1)in silicoでのパスウェイ解析によって、GABA神経伝達系が制御する包括的な分子パスウェイの同定と統合失調症における評価を行った。その結果、GABA神経伝達系障害がグルタミン酸神経伝達系遺伝子群などに影響を及ぼす可能性を見出した。さらに、(2)CB1R KOマウス行動解析を継続し、活動性の低下や社会性障害などの統合失調症類似表現型が認められることを確認した。また、(3)CB1R KOマウスを用いた前頭前野背外側部および海馬での網羅的なmiRNA発現解析によって、「ゲノム多型」から「miRNAによる遺伝子制御機構」を経て「脳内遺伝子発現」へとつながるGABA神経伝達機能の分子機構が統合失調症の病態に関与していることを示唆する所見を得た。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Defective craniofacial development and brain function in a mouse model for depletion of intracellular inositol synthesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Murata T, Watanabe A, Hida A, Ohba H, Iwayama Y, Mishima K, Gondo Y, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 ページ: 10785-10796
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.536706
  • 査読あり
• [雑誌論文] 22q11.2 deletion carriers and schizophrenia-associated novel variants. (2014)
  • 著者名/発表者名: Balan S, Iwayama Y, Toyota T, Toyoshima M, Maekawa M, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Br J Psychiatry 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soft-diet feeding after weaning affects behavior in mice: Potential increase in vulnerability to mental disorders. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nose-Ishibashi K, Watahiki J, Yamada K, Maekawa M, Watanabe A, Yamamoto G, Enomoto A, Matsuba Y, Nampo T, Taguchi T, Ichikawa Y, Saido TC, Mishima K, Yamaguchi Y, Yoshikawa T, Maki K.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 263 ページ: 257-268
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.12.065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased l1 retrotransposition in the neuronal genome in schizophrenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Bundo M, Toyoshima M, Okada Y, Akamatsu W, Ueda J, Nemoto-Miyauchi T, Sunaga F, Toritsuka M, Ikawa D, Kakita A, Kato M, Kasai K, Kishimoto T, Nawa H, Okano H, Yoshikawa T, Kato T, Iwamoto K.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 81 ページ: 306-313
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2013.10.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic association study between the detected risk variants based upon type II diabetes GWAS and psychotic disorders in the Japanese population. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajio Y, Kondo K, Saito T, Iwayama Y, Aleksic B, Yamada K, Toyota T, Hattori E, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Ozaki N, Ikeda M, Iwata N.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 59 ページ: 54-56
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of decreased prefrontal hemodynamic response during a verbal fluency task with EGR3 gene polymorphism in patients with schizophrenia and in healthy individuals. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Takizawa R, Koike S, Kinoshita A, Satomura Y, Kawasaki S, Yamasue H, Tochigi M, Kakiuchi C, Sasaki T, Iwayama Y, Yamada K, Yoshikawa T, Kasai K.
  • 雑誌名: Neuroimage 巻: 85 ページ: 527-534
  • DOI: 10.1016/j.neuroimage.2013.08.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variants on 3q21 and in the Sp8 transcription factor gene (SP8) as susceptibility loci for psychotic disorders: a genetic association study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo K, Ikeda M, Kajio Y, Saito T, Iwayama Y, Aleksic B, Yamada K, Toyota T, Hattori E, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Ozaki N, Iwata N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e70964
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070964
  • 査読あり
• [雑誌論文] Population-specific haplotype association of the postsynaptic density gene DLG4 with schizophrenia, in family-based association studies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Balan S, Yamada K, Hattori E, Iwayama Y, Toyota T, Ohnishi T, Maekawa M, Toyoshima M, Iwata Y, Suzuki K, Kikuchi M, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e70302
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of association of EGR2 variants with bipolar disorder in Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Balan S, Yamada K, Iwayama Y, Toyota T, Ohnishi T, Maekawa M, Toyoshima M, Iwata Y, Suzuki K, Kikuchi M, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Ozaki N, Iwata N, Nanko S, Kato T, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Gene 巻: 526 ページ: 246-250
  • DOI: 10.1016/j.gene.2013.05.055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protocadherin α (PCDHA) as a novel susceptibility gene for autism. (2013)
  • 著者名/発表者名: Anitha A, Thanseem I, Nakamura K, Yamada K, Iwayama Y, Toyota T, Iwata Y, Suzuki K, Sugiyama T, Tsujii M, Yoshikawa T, Mori N.
  • 雑誌名: J Psychiatry Neurosci 巻: 38 ページ: 192-198
  • DOI: 10.1503/jpn.120058
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic Variants on 3q21 and in Sp8 Transcription Factor Gene (SP8) as Susceptibility Loci for Psychotic Disorders: a Genetic Association Study (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo K, Ikeda M, Yamada K, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Ozaki N, Iwata N
  • 学会等名: 21st World Congress of Psychiatric Genetics
  • 発表場所: Boston, U.S.A
  • 年月日: 20131017-20131021
• [学会発表] iPS細胞から見たカルボニルストレス (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉川武男
  • 学会等名: 第109回日本精神神経学会学術総会
  • 発表場所: 福岡市(福岡県)
  • 年月日: 20130523-20130525
  • 招待講演
• [学会発表] カルボニルストレス性統合失調症の臨床特徴 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮下光弘、新井誠、市川智恵、鳥海和也、小堀晶子、新井麻友美、小幡菜々子、岡崎祐士、吉川武男、天野直二、糸川昌成
  • 学会等名: 第109回日本精神神経学会学術総会
  • 発表場所: 福岡市(福岡県)
  • 年月日: 20130523-20130525
• [学会発表] Disturbed Gene Expression and Behavioral Defects Reminiscent of Scizophrenia in Mice Deficient in Disc-M, A Gene Encoding a Transcriptional Regulator (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Watanabe A, Yamada K, Arima F, Kurokawa R, Iwayama Y, Arai M, Ohba H, Toyoshima M, Ichikawa T, Miyashita M, ManabeT, Hosoya T, Itokawa M, Yoshikawa T
  • 学会等名: Society of Biological Psychiatry 2013 Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20130516-18
• [学会発表] iPS細胞を用いた統合失調症の研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉川武男
  • 学会等名: 第８回日本統合失調症学会
  • 発表場所: 浦河郡(北海道)
  • 年月日: 20130419-20130420
  • 招待講演
• [学会発表] カルボニルストレスを呈する統合失調症の再現性と臨床特徴 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮下光弘、新井誠、市川智恵、鳥海和也、小堀晶子、新井麻友美、野原泉、小幡菜々子、岡崎祐士、吉川武男、天野直二、宮田敏男、糸川昌成
  • 学会等名: 第８回日本統合失調症学会
  • 発表場所: 浦河郡(北海道)
  • 年月日: 20130419-20130420
• [学会発表] Biology for the role of nutrients in psychiatric disorders
  • 著者名/発表者名: Maekawa M
  • 学会等名: ISNPR (International Society for Nutritional Psychiatry Research)
  • 発表場所: 新宿区(東京都)
• [学会発表] Examination of neurodevelopmental theory by using iPS cells
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Toyoshima M, Akamatsu A, Okano H
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: 京都市(京都府)
  • 招待講演
• [学会発表] Confirmation of shared genetic risk between schizophrenia and bipolar disorder; a replication study of schizophrenia SNP with bipolar sample
  • 著者名/発表者名: Kondo K, Ikeda M, Saito T, Kajio Y, Fukuo Y, Inada T, Ujike H, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Ozaki N, Iwata N
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: 京都市(京都府)
• [学会発表] Elfn1のソマトスタチン陽性細胞を含む海馬の抑制性神経回路における役割 (Role of Elfn1 in hippocampal inhibitory neural circuits containing somatostatin-positive neurons)
  • 著者名/発表者名: 富岡直子、宮本浩行、畑山実、守村直子、松本圭史、鈴木俊光、小田川麻耶、小高由梨、岩山佳美、山田一之、吉川武男、山川和弘、有賀純
  • 学会等名: Neuro2013 (日本神経科学学会、日本神経化学会、日本神経回路学会)
  • 発表場所: 京都市(京都府)
• [学会発表] Protocadherin alpha (PCDHA) as a novel susceptibility gene for autism
  • 著者名/発表者名: Ayyappan A, Thanseem I, Nakamura K, Yamada K, Iwayama Y, Toyota T, Suzuki K, Sugiyama T, Tsujii M, Yoshikawa T, Mori N
  • 学会等名: Neuro2013 (日本神経科学学会、日本神経化学会、日本神経回路学会)
  • 発表場所: 京都市(京都府)
• [学会発表] ヒト精神疾患のモデルと思われる遺伝子改変マウスからヒト遺伝学的解析に発展させる場合に考えること
  • 著者名/発表者名: 吉川武男
  • 学会等名: Neuro2013 (日本神経科学学会、日本神経化学会、日本神経回路学会)
  • 発表場所: 京都市(京都府)
  • 招待講演
• [学会発表] In Vivo protein aggregation due to autophagy deficiency leads to abnormal psychiatric behaviours
  • 著者名/発表者名: Hui K, Watanabe A, Matsukawa H, Nilsson P, Yoshise H, Saido T, Itohara S, Yoshikawa T, Tanaka M
  • 学会等名: Neuro2013 (日本神経科学学会、日本神経化学会、日本神経回路学会)
  • 発表場所: 京都市(京都府)
• [学会発表] アストロサイトの脳型脂肪酸結合蛋白質(FABP7)は脂質ラフト形成を調節する (Fatty acid-binding protein 7 (FABP7) regulates lipid raft formation in the astrocytes)
  • 著者名/発表者名: 香川慶輝、Majid Ebrahimi、 Kazem Sharifi、宮崎啓史、安本有希、Ariful Islam, 山本由以、原伯徳、澤田知夫、徳田信子、小林誠、向後寛、藤本豊士、吉川武男、大和田祐二
  • 学会等名: Neuro2013 (日本神経科学学会、日本神経化学会、日本神経回路学会)
  • 発表場所: 京都市(京都府)
• [学会発表] 中枢刺激薬methamphetamine 応答遺伝子：発現、機能、および統合失調症における遺伝子関連解析(Psychostimulant methamphetamine-induced genes:expression,characterization and genetic association with schizophrenia)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、海野真一、村岡新一郎、海野麻未、治徳大介、岩山佳美、吉川武男、西川徹
  • 学会等名: Neuro2013 (日本神経科学学会、日本神経化学会、日本神経回路学会)
  • 発表場所: 京都市(京都府)
• [学会発表] 染色体転座を伴うまれな統合失調症の原因遺伝子候補DISC-Mの機能
  • 著者名/発表者名: 大西哲生、豊島学、前川素子、吉川武男
  • 学会等名: 第40回日本脳科学会
  • 発表場所: 浜松市(静岡県)
• [学会発表] Zinc Finger Protein 804A (ZNF804A) and Verbal Deficits in Autism
  • 著者名/発表者名: Ayyappan A, Thanseem I, Nakamura K, Yamada K, Ueki T, Iwayama Y, Toyota T, Suzuki K, Sugiyama T, Tsujii M, Yoshiakwa T, Mori N
  • 学会等名: 第40回日本脳科学会
  • 発表場所: 浜松市(静岡県)
• [学会発表] 統合失調症の脳発達段階で何が起こっているか－iPS細胞を用いたアプローチ
  • 著者名/発表者名: 吉川武男
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 発表場所: 宜野湾市(沖縄県)
• [学会発表] 多価不飽和脂肪酸と統合失調症 (Polyunsaturated fatty acids and schizophrenia)
  • 著者名/発表者名: 吉川武男、前川素子
  • 学会等名: 日本農芸化学会 2014年度（平成26年度）大会
  • 発表場所: 川崎市(神奈川県)
  • 招待講演
• [学会発表] 統合失調症を併発した22q11.2欠乏症候群患者由来のiPS細胞を用いたトランスクリプトーム解析 (Transcriptome analyses of human induced pluripotent stem sells from 22q11.2 deletion syndrome patients with schizophrenia)
  • 著者名/発表者名: 豊島学、岡田洋平、赤松和土、糸川昌成、岡野栄之、吉川武男
  • 学会等名: Neuro2013 (日本神経科学学会、日本神経化学会、日本神経回路学会)
  • 発表場所: 京都市(京都府)
• [学会発表] 発達期の脂肪酸欠乏食投与による精神疾患関連遺伝子の発現変化 (Regulation of psychiatric disorder related genes by lack of PUFA during developmental stage in mice)
  • 著者名/発表者名: 前川素子、木村哲也、浜崎景、渡辺明子、岩山佳美、大羽尚子、久野泰子、文東美紀、岩本和也、大西哲生、豊島学、大隅典子、加藤忠史、高島明彦、吉川武男
  • 学会等名: Neuro2013 (日本神経科学学会、日本神経化学会、日本神経回路学会)
  • 発表場所: 京都市(京都府)
• [学会発表] PAPST1遺伝子と統合失調症との関連研究 Genetic assciation study of PAPST1 (3'-Phsophoadenosine 5'-Phosphosulfate Transporter 1) with schizophrenia
  • 著者名/発表者名: 治徳大介、山本直樹、岩山佳美、吉川武男、上里彰仁、車地暁生、西川徹
  • 学会等名: Neuro2013 (日本神経科学学会、日本神経化学会、日本神経回路学会)
  • 発表場所: 京都市(京都府)
• [学会発表] 遺伝的イノシトール再利用経路抑制によるマウス頭部形成と脳発生の生物学的関連性の発見 ("A novel link between craniofacial morphogenesis and brain development identified by genetic disturbance in cellular inositol recycling")
  • 著者名/発表者名: 大西哲生、村田卓也、渡辺明子、肥田昌子、大羽尚子、岩山佳美、赤木巧、三島和夫、権藤洋一、吉川武男
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸市(兵庫県)
• [学会発表] 統合失調症・自閉症で検出された脂肪酸結合タンパク質(FABP) 変異の解析
  • 著者名/発表者名: 島本知英、大西哲生、前川素子、豊田倫子、岩山佳美、渡邉明子、大羽尚子、久野泰子、和田唯奈、田端千夏、座古保、大和田祐二、小林哲幸、吉川武男
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸市(兵庫県)
• [学会発表] 疾患由来のiPS細胞を用いたカルボニルストレス性統合失調症の病因解明
  • 著者名/発表者名: 豊島学、岡田洋平、赤松和土、糸川昌成、岡野栄之、吉川武男
  • 学会等名: 第9回日本統合失調症学会
  • 発表場所: 京都市(京都府)
• [備考] 理化学研究所 脳科学総合研究センター 分子精神科学研究チーム
  • URL: http://www.brain.riken.jp/jp/faculty/details/54