統合失調症におけるＧＡＢＡ系神経伝達の機能的異常メカニズムの解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390293
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 山田 和男 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 副チームリーダー (10322695)
• 研究分担者: 吉川 武男 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (30249958) ; 大西 哲生 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (80373281) ; 前川 素子 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (50435731) ; 豊島 学 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 基礎科学特別研究員 (90582750)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 脳・神経疾患 / 遺伝子 / シグナル伝達 / ゲノム / マイクロアレイ

研究概要

本研究では、GABA系神経伝達およびその上流因子であるカンナビノイド系神経伝達の障害が統合失調症の疾患病態にどのように関与しているかについて検討した。
まず、関連遺伝子群のヒトゲノム解析および死後脳遺伝子発現解析から、これらの神経伝達系障害が疾患に関与している知見を得た。さらに、遺伝子改変マウスを用いた網羅的遺伝子発現解析によって神経伝達障害が影響を及ぼす遺伝子群を同定し、表現型行動解析では活動性の低下や社会性障害などの統合失調症類似表現型が認められることを確認した。
これらの結果から、GABA系神経伝達機能の分子機構の障害が統合失調症の病態に関与していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Defective craniofacial development and brain function in a mouse model for depletion of intracellular inositol synthesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Murata T, Watanabe A, Hida A, Ohba H, Iwayama Y, Mishima K, Gondo Y, Yoshikawa T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289(15) ページ: 10785-10796
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.536706
  • 査読あり
• [雑誌論文] 22q11.2 deletion carriers and schizophrenia-associated novel variants (2014)
  • 著者名/発表者名: Balan S, Iwayama Y, Toyota T, Toyoshima M, Maekawa M, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Br J Psychiatry 巻: 204 ページ: 398-399
  • DOI: 10.1192/bjp.bp.113.138420
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soft-diet feeding after weaning affects behavior in mice : Potential increase in vulnerability to mental disorders (2014)
  • 著者名/発表者名: Nose-Ishibashi K, Watahiki J, Yamada K, Maekawa M, Watanabe A, Yamamoto G, Enomoto A, Matsuba Y, Nampo T, Taguchi T, Ichikawa Y, Saido TC, Mishima K, Yamaguchi Y, Yoshikawa T, Maki K
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 263 ページ: 257-268
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.12.065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of decreased prefrontal hemodynamic response during a verbal fluency task with EGR3 gene polymorphism in patients with schizophrenia and in healthy individuals (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Takizawa R, Koike S, Kinoshita A, Satomura Y, Kawasaki S, Yamasue H, Tochigi M, Kakiuchi C, Sasaki T, Iwayama Y, Yamada K, Yoshikawa T, Kasai K
  • 雑誌名: Neuroimage 巻: 85Pt1 ページ: 527-534
  • DOI: 10.1016/j.neuroimage.2013.08.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variants on 3q21 and in the Sp8 transcription factor gene (SP8) as susceptibility loci for psychotic disorders : a genetic association study (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo K, Ikeda M, Kajio Y, Saito T, Iwayama Y, Aleksic B, Yamada K, Toyota T, Hattori E, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Ozaki N, Iwata N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(8) ページ: e70964
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070964
  • 査読あり
• [雑誌論文] Population-specific haplotype association of the postsynaptic density gene DLG4 with schizophrenia. in family-based association studies (2013)
  • 著者名/発表者名: Balan S, Yamada K, Hattori E, Iwayama Y, Toyota T, Ohnishi T, Maekawa M, Toyoshima M, Iwata Y, Suzuki K, Kikuchi M, Yoshikawa T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(7) ページ: e70302
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of association of EGR2 variants with bipolar disorder in Japanese population (2013)
  • 著者名/発表者名: Balan S, Yamada K, Iwayama Y, Toyota T, Ohnishi T, Maekawa M, Toyoshima M, Iwata Y, Suzuki K, Kikuchi M, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Ozaki N, Iwata N, Nanko S, Kato T, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Gene 巻: 526(2) ページ: 246-250
  • DOI: 10.1016/j.gene.2013.05.055
  • 査読あり
• [雑誌論文] A population-specific uncommon variant in GRIN3A associated with schizophrenia (2013)
  • 著者名/発表者名: Takata A, Iwayama Y, Fukuo Y, Ikeda M, Okochi T, Maekawa M, Toyota T, Yamada K, Hattori E, Ohnishi T, Toyoshima M, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Ozaki N, Nanko S, Nakamura K, Mori N, Kanba S, Iwata N, Kato T, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Biol Psychiatry 巻: 73(6) ページ: 532-539
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2012.10.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic evidence for association between NOTCH4 and schizophrenia supported by a GWAS follow-up study in a Japanese population (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Aleksic B, Yamada K, Iwayama-Shigeno Y, Matsuo K, Numata S, Watanabe Y, Ohnuma T, Kaneko T, Fukuo Y, Okochi T, Toyota T, Hattori E, Shimodera S, Itakura M, Nunokawa A, Shibata N, Tanaka H, Yoneda H, Arai H, Someya T, Ohmori T, Yoshikawa T, Ozaki N, Iwata N
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 18(6) ページ: 636-638
  • DOI: 10.1038/mp.2012.74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association study of the KCNJ3 gene as a susceptibility candidate for schizophrenia in the Chinese population (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Iwayama Y, Toyota T, Ohnishi T, Ohba H, Maekawa M, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 131(3) ページ: 443-451
  • DOI: 10.1007/s00439-011-1089-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of Mrds1/Ofcc1 induces hyper-γ-glutamyl transpeptidasemia without abnormal head development and schizophrenia-relevant behaviors in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Yamada K, Watanabe A, Ohba H, Sakaguchi T, Honma Y, Iwayama Y, Toyota T, Maekawa M, Watanabe K, Detera-Wadleigh SD, Wakana S, Yoshikawa T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(12) ページ: e29499
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0029499
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study of schizophrenia in Japanese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Iwayama Y, Hattori E, Iwamoto K, Toyota T, Ohnishi T, Ohba H, Maekawa M, Kato T, Yoshikawa T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(6) ページ: e20468
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0020468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association study of Nogo-related genes with schizophrenia in a Japanese case-control sample (2011)
  • 著者名/発表者名: Jitoku D, Hattori E, Iwayama Y, Yamada K, Toyota T, Kikuchi M, Maekawa M, Nishikawa T, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 巻: 156B(5) ページ: 581-92
  • DOI: 10.1002/ajmg.b.31199
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic Variants on 3q21 and in Sp8 Transcription Factor Gene (SP8) as Susceptibility Loci for Psychotic Disorders : a Genetic Association Study (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo K, Ikeda M, Yamada K, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Ozaki N, Iwata N
  • 学会等名: 21st World Congress of Psychiatric Genetics
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20131017-21
• [学会発表] Disturbed Gene Expression and Behavioral Defects Reminiscent of Scizophrenia in Mice Deficient in Disc-M, A Gene Encoding a Transcriptional Regulator (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Watanabe A, Yamada K, Arima F, Kurokawa R, Iwayama Y, Arai M, Ohba H, Toyoshima M, Ichikawa T, Miyashita M, ManabeT, Hosoya T, Itokawa M, Yoshikawa T
  • 学会等名: Society of Biological Psychiatry 2013 Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20130516-18
• [学会発表] Confirmation of shared genetic risk between schizophrenia and bipolar disorder; a replication study of schizophrenia SNP with bipolar sample (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo K, Ikeda M, Saito T, Kajio Y, Fukuo Y, Inada T, Ujike H, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Ozaki N, Iwata N
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: 京都市, 京都府
  • 年月日: 2013-06-25
• [学会発表] PAPST1遺伝子と統合失調症との関連研究 (Genetic assciation study of PAPST1 with schizophrenia) (2013)
  • 著者名/発表者名: 治徳大介, 山本直樹, 岩山佳美, 吉川武男, 上里彰仁, 車地暁生, 西川徹
  • 学会等名: 日本神経科学学会, 日本神経化学会, 日本神経回路学会
  • 発表場所: 京都市, 京都府
  • 年月日: 2013-06-21
• [学会発表] ヒト精神疾患のモデルと思われる遺伝子改変マウスからヒト遺伝学的解析に発展させる場合に考えること (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉川武男
  • 学会等名: 日本神経科学学会, 日本神経化学会, 日本神経回路学会
  • 発表場所: 京都市, 京都府
  • 年月日: 2013-06-21
• [学会発表] ポストGWAS 時代の精神疾患遺伝研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田 篤, 加藤 忠史, 吉川武男
  • 学会等名: 第34回日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 神戸市, 兵庫県
  • 年月日: 2012-09-28
• [学会発表] Multiple behavioral deficits reminiscent of schizophrenia in mice deficient in DISC-M (disrupted in schizophrenia matsuzawa), a gene encoding a transcriptional regulator (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Watanabe A, Yamada K, Ohba H, Arai M, Ichikawa C, Toyoshima M, Iwayama Y, Miyashita M, Itokawa M, Yoshikawa T
  • 学会等名: 28th CINP World Congress of Neuropsychoparmacology
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2012-06-05
• [学会発表] 統合失調症 GABA 仮説の遺伝学的検証およびマウスにおける評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉川武男
  • 学会等名: Conference for Laboratory Animal Sciences and Technologies, KYUSHU 2012
  • 発表場所: 別府市, 大分県
  • 年月日: 2012-05-25
• [学会発表] 統合失調症関連遺伝子 DISM-M が制御する遺伝子ネットワークの同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大西哲生, 渡邉 明子, 大羽 尚子, 豊島学, 山田 一之, 新井 誠, 市川 智恵, 岩山 佳美, 宮下 光弘, 糸川 昌成, 吉川武男
  • 学会等名: 第7回日本統合失調症学会
  • 発表場所: 名古屋市, 愛知県
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] 統合失調症と Nogo 関連遺伝子の遺伝子関連研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 治徳 大介, 服部 栄治, 豊田 倫子, 山田和男, 吉川武男
  • 学会等名: 第107回日本精神神経学会学術総会
  • 発表場所: 港区, 東京都
  • 年月日: 20111026-27
• [学会発表] Genetic Association Study of Multiple GABA-related Genes with Schizophrenia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada K
  • 学会等名: 2nd Asian College of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20110923-24
• [学会発表] 統合失調症脆弱性形成におけるエピジェネティック修飾の関連性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 前川素子, 渡邉 明子, 大西哲生, 豊島学, 吉川武男
  • 学会等名: 第44回精神神経系薬物治療研究報告会
  • 発表場所: 豊中市, 大阪府
  • 年月日: 2011-12-02
• [学会発表] Genetic analysis of Schizophrenia Endophenotype (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T
  • 学会等名: Framework for Understanding Psychosis Based on Biological Treatment
  • 発表場所: Soul, Korea
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] Association between EGR3 gene polymorphism and perfrontal hemodynamic response during cognitive task in patients with schizophrenia (2011)
  • 著者名/発表者名: 西村 幸香, 滝沢 龍, 小池 進介, 栃木衛 , 佐 々 木 司 , 吉 川 武 男 , 笠 井 清 登
  • 学会等名: 34th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society (Neuroscience 2011, 日本神経科学大会)
  • 発表場所: 横浜市, 神奈川県
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] Mice Deficient in a Gene Encoding a Transcriptional Regulator Exhibit Multiple Behavioral Deficits Reminiscent of Schizophrenia (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Yamada K, Arai M, Watanabe A, Ohba H, Arima F, Ichikawa T, Ornthanalai G, Iwayama Yo, Maekawa M, Yamada K, Miyashita M, Murphy N P, Manabe T, Itokawa M, Yoshikawa T
  • 学会等名: 66th Annual Meeting of society of Biological Psychiatry
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2011-05-24
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析(GWAS)による統合失調症シグナルパスウェイの同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田和男, 岩山 佳美, 服部 栄治, 岩本 和也, 豊田 倫子, 大西哲生, 大羽 尚子, 前川素子, 加藤 忠史, 吉川武男
  • 学会等名: 日本生物学的精神医学会(第33回)
  • 発表場所: 港区, 東京都
  • 年月日: 2011-05-22
• [備考] 独立行政法人 理化学研究所脳科学総合研究センター分子精神科学研究チーム
  • URL: http://www.brain.riken.jp/jp/faculty/details/54