肝内胆管癌を標的とするハイブリッドペプチドによる新しいバイオ療法の研究開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390318
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 石毛 和紀 筑波大学, 医学医療系, 講師 (20597918)
• 研究分担者: 竹内 薫 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00192162) ; 中山 正道 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (00338980) ; 柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10312852) ; 山本 雅一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60220498) ; 川上 浩司 京都大学, 医学系研究科, 教授 (70422318) ; 正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 胆道系悪性腫瘍 / 分子標的治療 / ハイブリッドペプチド / サイトカイン / 受容体

研究概要

ハイブリッドペプチドは，癌細胞の細胞表面に特異的に結合するリガンドペプチドと細胞殺傷効果を有する膜溶解ペプチドを結合させた新しい分子標的薬である． 固形がんにおいて高発現するインターロイキン４受容体（IL-4R）に注目し，胆道がんへの分子標的薬であるIL-4Rαハイブリッドペプチドの有用性を検討した．殺細胞効果について，細胞ではMTT assay，個体ではxenograft model を用いて評価した．IL-4Rαハイブリッドペプチドは，胆道がん細胞株を用いたin vitro，in vivoの試験において優れた抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった．In vivo試験にて副作用は認めなかった．

研究成果

• [雑誌論文] Peroxidoxin I plays a ptotective role against UVA irradiation through reduction of oxidative stress (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Kimura S, Seto K, Warabi E, Kawauchi Y, Shoda J, Tabuchi K, Yamagata K, Hasegawa S, Bukawa H, Ishii T, Yanagawa T
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 74 ページ: 9-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of N-acetylglucosaminyltransferase V in the subserosal layer correlates with postsurgical survival of pathological tumor stage 2 carcinoma of the gallbladder (2014)
  • 著者名/発表者名: Onuki K, Sugiyama H, Ishige K, Kawamoto T, Ota T, Ariizumi S, Y amato M, Kadota S, T akeuchi K, Ishikawa A, Onodera M, Onizawa K, Y amamoto M, Miyoshi E, Shoda, J
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 49 ページ: 702-714
  • 査読あり
• [雑誌論文] The relationship between reduction in abdominal fat in lifestyle management and obesity-related health risk factors (2014)
  • 著者名/発表者名: Oh S, Tanaka K, Noh J, So R, Tsujimoto T, Sasai H, Kim M, Shoda J
  • 雑誌名: Physical activity, moderate or vigorous exercise & NAFLD. Diabetes, Metab Syn & Obesity
  • DOI: 10.1089/met.2013.0143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of Nrf2 leads to rapid progression of steatohepatitis in mice fed atherogenic plus high-fat diet (2013)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Warabi E, Sugimoto H, Horie M, Gotoh N, T okushige K, Hashimoto E, Utsunomiya H, T akahashi H, Ishii T, Y amamoto M, Shoda J
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 48 ページ: 620-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycoproteomics-based cancer marker discovery adopting dual enrichment with Wisteria floribunda agglutinin for high specific glyco-diagnosis of cholangiocarcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuda A, Kuno A, Matsuzaki H, Kawamoto T, Shinkai T, Nakanuma Y, Yamamoto M, Ohkohchi N, Ikehara Y, Shoda J, Hirabayashi J, Narimatsu H
  • 雑誌名: J Proteomics 巻: 85 ページ: 1-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exercise training decreases elevated serum ferritin and lipid peroxidation marker levels in middle-aged obese men with nonalcoholic fatty liver disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Oh S, T anaka K, Warabi E, Shoda J
  • 雑誌名: Medicine & Science in Sports & Exercise 巻: 45 ページ: 2214-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of p62/Sequestosome 1 causes hyperphagia due to leptin resistance in the brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Warabi E, Matsuki T, Y anagawa T, Okada K, Uwayama J, Ikeda A, Nakaso K, Kirii K, Noguchi N, Bukawa H, Siow R, Mann G, Shoda J, Ishii T, Sakurai T
  • 雑誌名: J Neuroscience 巻: 33 ページ: 14767-14777
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor-1 is a novel prognostic indicator for human hepatocellular caecinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa K, Nakajima G, Kuramochi H, Ariizumi S, Y amamoto M
  • 雑誌名: Mol & Clin Oncol 巻: 1 ページ: 1039-1048
• [雑誌論文] Phase I clinical trial of a peptide vaccine combined with tegafur-uracil plus leucovorin for treatment of advanced or recurrent colorectal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsushita N, Aruga A, Inoue Y, Kotera Y, T erada K, Y amamto M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 29 ページ: 951
• [雑誌論文] The discrete nature and distinguishing molecular features of pancreatic intraductal tubulopapillary neoplasms and intraductal papillary mucinous neoplasms of the gastric type, pyloric gland variant (2013)
  • 著者名/発表者名: Y amaguchi H, KubokiI Y, Hatori T, Y amamoto M, Shimizu K, Shiratori K, Shibata N, Shimizu M, Furukawa T
  • 雑誌名: J Pathology 巻: 213 ページ: 335-341
• [雑誌論文] Interleukin-4 receptor α-based hybrid peptide effectively induces antitumor activity in head and neck squamous cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Seto K, Shoda J, Horibe T, Warabi E, Ishige K, Y amagata K, Kohno M, Y anagawa T, Bukawa H, Kawakami K
  • 雑誌名: Oncology Report 巻: 29 ページ: 2147-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] New approach for obesity treatment incorporating individual selfmanagement education (2013)
  • 著者名/発表者名: Oh S, Kim M, Eto M, Kim B, Shoda J, Tanaka K
  • 雑誌名: J Obesity & Weight Loss Therapy
  • DOI: 10.4172/2165-7904.1000164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Negative expression of N-acetylglucosamyltransfererase V in oral squamous cell carcinoma correlates with poor prognosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Seto K, Uchida F, Baba O, Y amatoji M, Karube R, Warabi E, Y anagawa T, Onizawa K, Miyoshi E, Shoda J, Bukawa H
  • 雑誌名: Springer Plus
  • DOI: 10.1186/2193-1801-2-657
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biliary tract carcinoma : clinical perspective on molecular targeting strategies for therapeutic options (2012)
  • 著者名/発表者名: Shoda J, Ishige K, Sugiyama H, Kawamoto, T
  • 雑誌名: JHBPS 巻: 19 ページ: 342-353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Orexin 2 receptioor as a potential target for the immunotoxin and antibody-drug conjugate cancer tgherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kishida M, Ishige K, Horibe T, Tada N, Koibuchi N, Shoda J, Kita K, Kawakami K
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 3 ページ: 525-529
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 inhibits hepatic iron accumulation and counteracts oxidative stress-induced liver injury in nutritional steatohepatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Warabi E, Sugimoto H, Horie M, T okushige K, Ueda T, Harada N, T aguchi K, Hashimoto E, Itoh K, Ishii T, Utsunomiya H, Y amamoto M, Shoda J
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47 ページ: 924-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Function of Niemann-Pick C1-Like 1 as a Negative Regulator of Niemann-Pick C2 Protein (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamanashi Y, Takada T, Shoda J, Suzuki H
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 55 ページ: 953-64
• [雑誌論文] Amelioration of cisplatin-induced nephrotoxicity in Peroxiredoxin I-deficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Ma D, Warabi E, Morito N, Akiyama K, Yamagata K, Bukawa H, Shoda J, Ishii T, Yanagawa T
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 71 ページ: 503-509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Nacetylglucosaminyltransferase V in intrahepatic cholangiocarcinoma and its association with clinical findings (2012)
  • 著者名/発表者名: Onuki K, Shoda J, Kawamoto T, Ariizumi S, Yamamoto M
  • 雑誌名: Tokyo Joshi Ikadaigaku Zasshi 巻: 82 ページ: 62-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma located adjacent to the alimentary tarct (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Sugahara S, Fukuda K, Abei M, Shoda J, T okita M, Sakurai H, T suboi K, Matsuzaki Y, T okuue K
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys 巻: 80 ページ: 992-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potent In V itro and In V iv o Antitumor Activity of Sorafenib Against Human Intrahepatic Cholangio- carcinoma Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama H, Onuki K, Ishige K, Baba N, Ueda T, Matsuda S, T akeuchi K, Onodera M, Nakanuma Y, Y amato M, Y amamoto M, Hyodo I, Shoda J
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 46 ページ: 779-789
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biliary NPC2 regulates biliary cholesterol secretion via stimulation of ABCG5/G8-mediated cholesterol transport (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamanashi Y, Takada T, Yoshikado T, Shoda J, Suzuki H
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 140 ページ: 1664-1674
  • 査読あり
• [学会発表] p62 : Nrf2 遺伝子二重欠損マウスは過食により NASH を自然発症する (2013)
  • 著者名/発表者名: 蕨栄治 , 秋山健太郎 , 正田純一
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131009-10
• [学会発表] ワークショップ16 : 運動と内科疾患~運動療法の有益性と不利益性の境界~ 肥満・生活習慣病と肝胆道疾患, 運動療法による予防と治療ワークショップ16:運動と内科疾患~運動療法の有益性と不利益性の境界~ 肥満・生活習慣病と肝胆道疾患, 運動療法による予防と治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 正田純一, 田中喜代次
  • 学会等名: 第68回日本体力医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130921-23
• [学会発表] 肥満者女性に対する加速トレーニングの効果についての予備検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 正田純一, 小野塚太郎, 志田隆史, 丸山剛, 江口 清
  • 学会等名: 第68回日本体力医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130921-23
• [学会発表] 筋萎縮予防法ハイブリッド訓練の女性 NAFLD 患者に対する有用性の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小野塚太郎, 志田隆史, 丸山 剛, 江口清, 志波直人, 正田純一
  • 学会等名: 第68回日本体力医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130921-23
• [学会発表] 肝内胆管癌の新規糖蛋白質マーカーの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小貫建一郎, 樋口亮太, 谷澤武久, 梶山英樹, 川本徹, 山本雅一, 中沼安二, 大河内信弘, 松田厚志, 久野 敦, 成松 久, 正田純一
  • 学会等名: 第49回胆道学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20130919-20
• [学会発表] FibroScan の肝脂肪量測定による NAFLD の非侵襲的診断法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 志田隆史, 上牧 隆, 磯辺智範, 岡本嘉一, 正田純一
  • 学会等名: 第38回日本超音波検査学会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 20130614-16
• [学会発表] 肥満者を対象とした加速度トレーニングの試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 江口 清, 丸山 剛, 正田純一
  • 学会等名: 第50回リハビリテーション学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130613-15
• [学会発表] NASH を自然発症する過食肥満マウスの腸管病変と probiotics による病態改善効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 秋山健太郎, 池田 瑛, 蕨 栄治, 正田純一
  • 学会等名: 第21回肝病態生理研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130606-07
• [学会発表] 胆道疾患 - 肥満・生活習慣病と胆道疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130606-07
• [学会発表] 過食肥満により脂肪性肝炎を自然発症する p62/Nrf2 遺伝子二重欠失マウスの腸管病変とその病態的意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 秋山健太郎, 池田 瑛, 蕨 栄治, 正田純一
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130606-07
• [学会発表] 運動実践は転写因子 Nrf2 の賦活化し非アルコール性脂肪性肝疾患の肝病態を改善する (2013)
  • 著者名/発表者名: 呉 世昶, 田中喜代次, 加藤千秋, 正田純一
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130606-07
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患における Controlled Attenuation Parameter の有用性の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 志田隆史, 磯辺智範, 岡本嘉一, 上牧隆, 正田純一
  • 学会等名: 第86回日本超音波医学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20130524-26
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)における非侵襲的な病態評価のための新しいツール -Proton MRS と Fibroscan- (2013)
  • 著者名/発表者名: 磯辺智範, 岡本嘉一, 志田隆史, 小野塚太郎, 正田純一
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20130321-23
• [学会発表] 肥満者の肝機能障害および代謝異常の改善を目指した新しい治療戦略の展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 呉世昶, 田中喜代次, 正田純一
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20130321-23
• [学会発表] 脂肪性肝炎を自然発症する過食肥満マウスの腸管病変と病態的意義, probiotics の効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 池田 瑛, 蕨 栄治, 正田純一
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20130321-23
• [学会発表] MRS と CAP による NAFLD の非侵襲的評価ツールとしての有用性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 磯辺智範, 岡本嘉一, 志田隆史, 正田純一
  • 学会等名: 第21回肝病態生理研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-06-05
• [学会発表] 中年肥満男性における非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD) の病態改善を目指した食事・運動療法の展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 呉世昶, 田中喜代次, 加藤千晶, 正田純一
  • 学会等名: 第21回肝病態生理研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-06-05
• [学会発表] 肥満者における肝病態の改善に向けた健康支援とその成果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤千晶, 小野塚太郎, 呉世昶, 江藤幹, 田中喜代次, 志田隆史, 正田純一
  • 学会等名: 第14回日本健康支援学会年次学術大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-03-08
• [学会発表] 肥満者に対する加速度トレーニングの有用性に関する予備検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小野塚太郎, 尹之恩, 加藤千晶, 呉 世昶, 田中喜代次, 正田純一
  • 学会等名: 第14回日本健康支援学会年次学術大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-03-08
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)のProton magnetic resonance spectroscopy ( 1 H-MRS) と Controlled attenuation parameter (CAP)による異所性脂肪の非侵襲的診断と病態評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 磯辺智範, 岡本嘉一, 正田純一
  • 学会等名: 第39回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121206-07
• [学会発表] 運動療法は体重減少とは独立して肝病態と代謝異常を改善する (2012)
  • 著者名/発表者名: 呉 世昶, 田中喜代次, 正田純一
  • 学会等名: 第16回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20121010-13
• [学会発表] Nrf2/p62遺伝子二重欠損マウスは脂肪性肝炎を自然発症し肝腫瘍を発生する (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡田浩介, 蕨 栄治, 正田純一
  • 学会等名: 第16回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20121010-13
• [学会発表] 胆石の種類と成因.日本胆道学会認定指導医養成講座3 (2012)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 学会等名: 第48回日本胆道学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120920-21
• [学会発表] 茨城県における肝がん疫学調査~中間報告より~ (2012)
  • 著者名/発表者名: 田村孝史, 福永 潔, 山岸良匡, 正田純一, 相川達也, 大河内 信弘
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120607-08
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)における骨格筋脂肪化が肝病態へ及ぼす影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡本嘉一, 磯辺智範, 小野塚太郎, 志田隆史, 池田 瑛, 南 学, 正田純一
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120607-08
• [学会発表] Nrf2/p62 遺伝子二重欠損マウスは脂肪性肝炎を自然発症し, 肝腫瘍を発生する (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡田浩介, 蕨 栄治, 徳重克年, 石井哲郎, 橋本悦子, 正田純一
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120607-08
• [学会発表] 減量目的の運動療法が内臓型肥満者の肝および代謝病態に及ぼす影響について (2012)
  • 著者名/発表者名: 呉 世昶, 田中喜代次, 正田純一
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120607-08
• [学会発表] 減量目的の運動療法が肥満者の肝病態に及ぼす影響について (2012)
  • 著者名/発表者名: 呉 世昶, 田中喜代次, 正田純一
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120419-21
• [学会発表] 疾病モデルより解明された肝病態に対する転写因子 Nrf2 の演じる生体防御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡田浩介, 蕨 栄治, 正田純一
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120419-21
• [学会発表] 肝病態における転写因子 Nrf 2の演じる生体防御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 学会等名: 第7回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-26
• [学会発表] 肥満と肝臓病, その予防と治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 学会等名: 第60回日本教育医学会記念大会
  • 発表場所: つくば市
  • 年月日: 2012-08-26
• [図書] Epidemiology and Pathogenesis of Hepatocellular Carcinoma. In: Hepatocellular Carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Shoda J
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: NOVA Science Publishers, New York
• [図書] 生活習慣と胆道癌-胆管癌集団発症への対策も含めて Annual Review消化器 (2014)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中外医学社(東京)
• [図書] 胆道の炎症 内科学書第 8 版Vol.4 肝・胆道・膵疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 中山書店(東京)
• [図書] 原発性硬化性胆管炎 内科学書第 8 版 Vol.4 肝・胆道・膵疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 中山書店(東京)
• [図書] Gallbladder Cancer - Pathogenesis and Molecular T argeting Strategies for Therapeutic Options. In: Horizons in Cancer Research. V olume 48, Watanabe, ed (2012)
  • 著者名/発表者名: Shoda J, Kawamoto T , Yamamoto M
  • 総ページ数: 24(1-24)
  • 出版者: NOVA Science Publishers, New York
• [産業財産権] 肝内胆管がんの検出, 判別方法 (2013)
  • 発明者名: 正田純一
  • 権利者名: 筑波大学
  • 産業財産権種類: 発明
  • 産業財産権番号: 8,557,602
  • 取得年月日: 2013-10-15
  • 外国