加齢グラフト部分肝移植における機能不全の解明と新たな治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390324
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 島田 光生 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (10216070)
• 研究分担者: 武田 英二 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (00144973) ; 池本 哲也 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (20398019) ; 田中 真二 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (30253420) ; 宇都宮 徹 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (30304801) ; 安友 康二 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (30333511) ; 片桐 豊雅 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 教授 (60291895) ; 森根 裕二 徳島大学, 大学病院, 助教 (60398021) ; 居村 暁 徳島大学, 大学病院, 助教 (90380021) ; 親泊 政一 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 教授 (90502534)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 肝不全 / 加齢肝 / 幹細胞 / 加齢遺伝子

研究概要

加齢グラフト部分肝移植における機能不全の解明と新たな治療法の開発
1.加齢肝における背景肝内環境要因の解析：(1)マウス加齢肝再生の検討：Balb/cマウス4週令を若年群、40週令を加齢群とし、70%肝切除を施行したところ、若年群は全例生存したが、加齢群では術後4日目までに半数が死亡し、術後肝障害（AST・ALT・LDH・T-Bil）も術後48時間以降、加齢群で有意に上昇していた。また肝切除術後24時間でHGF・CyclinA2、術後48時間でMet・CyclinD2が加齢群で有意に減少し、さらに術後SMP30 mRNAの有意な低下、p16INK4a mRNAの有意な上昇は継続していたことから、肝切除術後加齢肝再生には加齢遺伝子の関与とともに肝再生能の減弱が確認された。(2)ヒト加齢肝における解析：肝切除症例を若年群（<60歳：n=45）と高齢群（>70：n=54）に分類し、加齢遺伝子SMP30・SIRT1・p16をreal time PCRにより測定。高齢群のp16が有意に高値で、肝切除術後再生率（術前/術後6ヶ月肝容積：VINCENT,Fuji Film）と有意に反比例（R=0.6）。これらの知見により加齢マーカーの同定（特にp16）が高齢者ドナーの選別及び治療ターゲットになる可能性がある。
2.Epigenetic制御による肝再生への影響
Balb/Cマウスに70%肝切除を施行し、HDAC阻害剤（trichostatin A: TSA）を肝切除術後2mg/kg/12時間投与したところ術後72時間におけるHDAC活性の低下とともにCyclin A2/B1/D1/E1 mRNAの上昇を認め、肝再生における増殖サイクルの上昇が確認され、術前TSA 100mg/kg投与では術後24時間のALT・T-biの低下とともにAFP mRNAの有意な低下とともに、分化誘導因子のHNF3B mRNA、Glutamine synthetase mRNAの上昇を認めた。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Bevacizumab Improves Splenomegaly and Decreases Production of Hyaluronic Acid After L-OHP Based Chemotherapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arakawa Y, Shimada M, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Hanaoka J, Kanamoto M, Iwahashi S, Saito Y, Yamada S, Asanoma M, Takasu C, Bando Y.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 34 ページ: 1953-1958
  • 査読あり
• [雑誌論文] The gene profile in the spleen under massive partial hepatectomy using cDNA microarray and pathway analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arakawa Y, Shimada M, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Mori H, Kanamoto M, Iwahashi S, Saito Y, Takasu C.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jgh.12573.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in estimating hepatic functional reserve in patients with chronic liver damage. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imura S, Shimada M, Utsunomiya T.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/hepr.12325.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of TU-100, a traditional Japanese medicine, administered after hepatic resection in patients with liver cancer: a multi-center, phase III trial (JFMC40-1001). (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimada M , Morine Y, Nagano H, Hatano E, Kaiho T, Miyazaki M, Kono T, Kamiyama T, Morita S, Sakamoto J, Kusano M, Saji S, Kanematsu T, Kitajima M.
  • 雑誌名: Intrnational Journal of Clinical Oncology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expressions of Hypoxia-Inducible Factor-1 and Epithelial Cell Adhesion Molecule are Linked with Aggressive Local Recurrence of Hepatocellular Carcinoma After Radiofrequency Ablation Therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada S , Utsunomiya T, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Arakawa Y, Kanamoto M, Iwahashi S, Saito Y, Takasu C, Ishikawa D, Shimada M.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jss.2013.10.031.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytokine expression in spleen affects progression of liver cirrhosis through liver-spleen cross-talk. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asanoma M, Ikemoto T, Mori H, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Iwahashi S, Saito Y, Yamada S, Shimada M.
  • 雑誌名: Hepatologyl Research 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/hepr.12267.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A hydrolyzed whey peptide-based diet ameliorates hepatic ischemia-reperfusion injury in the rat nonalcoholic fatty liver. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nii A , Utsunomiya T, Shimada M, Ikegami T, Ishibashi H, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Sasaki H, Kawashima A.
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Senescence-related genes may be responsible for poor liver regeneration after hepatectomy in elderly patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chengzhan Zhu, Ikemoto T, Utsunomiya T, Yamada S, Morine Y, Imura S, Arakawa Y, Takasu C, Ishikawa D, Shimada M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jgh.12468.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial effects of enteral nutrition containing with hydrolyzed whey peptide on warm ischemia/reperfusion injury in the rat liver. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka J, Shimada M, Utsunomiya T, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Mori H, Sugimoto K, Saito Y, Yamada S, Asanoma M.
  • 雑誌名: Hepatology research 巻: 44 ページ: 114-121
  • DOI: 10.1111/hepr.12097.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial effects of green tea catechin on massive hepatectomy model in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Mori H, Takasu C, Komatsu M, Hanaoka J, Yamada S, Asanoma M, Ikemoto T, Imura S, Morine Y, Utsunomiya T, Shimada M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trophic effect of adipose tissue-derived stem cells on porcine islet cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Shimada M, Utsunomiya T, Ikemoto T, Saito Y, Morine Y, Imura S, Mori H, Arakawa Y, Kanamoto M, Iwahashi S.
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 巻: 187 ページ: 667-672
  • DOI: 10.1016/j.jss.2013.10.031.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXC receptor 4 and stromal cell-derived factor 1 in primary tumors and liver metastases of colorectal cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Shimada M, Utsunomiya T, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Mori H, Arakawa Y, Kanamoto M, Iwahashi S, Saito Y.
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 巻: 187 ページ: 107-112
  • DOI: 10.1016/j.jss.2013.10.030.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laparoscopic hepatic resection for metastatic liver tumor of colorectal cancer: comparative analysis of short- and long-term results. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwahashi S , Shimada M, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Arakawa Y, Mori H, Kanamoto M, Yamada S.
  • 雑誌名: Surgical Endoscopy 巻: 28 ページ: 80-84
  • DOI: 10.1007/s00464-013-3165-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of splenectomy on hepatic gene expression profiles after massive hepatectomy in rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arakawa Y , Shimada M, Utsunomya T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Takasu C.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 28 ページ: 1669-1677
  • DOI: 10.1111/jgh.12316.
  • 査読あり
• [学会発表] 脂肪由来幹細胞の傷害肝へのホーミング効果 -癌幹細胞転移メカニズムへの応用- (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤裕, 島田光生, 宇都宮徹, 池本哲也, 山田眞一郎, 森根裕二, 居村暁, 森大樹, 荒川悠佑, 金本真美, 岩橋衆一, 髙須千絵,
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] ラットsmall-for-size graft modelにおける脾臓内遺伝子発現の変化Ingenuity Pathway Analysisを用いた検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 荒川悠佑, 島田光生, 石川大地, 山田眞一郎, 齋藤裕, 髙須千絵, 岩橋衆一, 金本真美, 池本哲也, 居村暁, 森根裕二, 宇都宮徹
  • 学会等名: 第49回日本移植学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府）
  • 年月日: 20130905-20130907
• [学会発表] ヒト脂肪由来幹細胞による肝傷害軽減効果に関する基礎的検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤裕, 島田光生, 宇都宮徹, 池本哲也, 山田眞一郎, 石川大地, 岩橋衆一, 金本真美, 荒川悠佑, 森大樹, 森根裕二, 居村暁
  • 学会等名: 第49回日本移植学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府）
  • 年月日: 20130905-20130907
• [学会発表] 高齢ドナー肝再生不全と加齢指標マーカーについての検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 荒川悠佑, 島田光生, 石川大地, 山田眞一郎, 淺野間理仁, 齋藤裕, 岩橋衆一, 金本真美, 池本哲也, 森根裕二, 居村暁, 宇都宮徹
  • 学会等名: 第31回日本肝移植研究会
  • 発表場所: 熊本全日空ホテルニュースカイ（熊本県）
  • 年月日: 20130704-20130705
• [学会発表] 脂肪由来幹細胞を用いた肝胆膵領域の再生医療に関するimpactと課題 (2013)
  • 著者名/発表者名: 池本哲也 島田光生, 宇都宮徹, 居村暁, 森根裕二, 森大樹, 荒川悠佑, 金本真美, 齋藤裕, 山田眞一郎, 淺野間理仁, 三宅秀則
  • 学会等名: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
  • 年月日: 20130411-20130413
• [学会発表] 高齢者の肝再生不全の機序解明と治療への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 荒川悠佑, 島田光生, 石川大地, 山田眞一郎, 淺野間理仁, 齋藤裕, 岩橋衆一, 金本真美, 森大樹, 池本哲也, 森根裕二, 居村暁,
  • 学会等名: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
  • 年月日: 20130411-20130413
• [学会発表] Whey protein含有高機能流動食を用いた周術期栄養療法の有用性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金本真美, 島田光生, 宇都宮徹, 佐藤宏彦, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 森大樹, 岩橋衆一, 齋藤裕, 山田眞一郎, 淺野間理仁,
  • 学会等名: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡（福岡県）
  • 年月日: 20130411-20130413
• [学会発表] Bevacizumabの小胞体ストレス応答を介した肝切除後肝機能障害改善・肝再生促進効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 矢田圭吾, 島田光生, 宇都宮徹, 石橋広樹, 佐藤宏彦, 居村暁, 森根裕二, 池本哲也, 森大樹, 荒川悠佑, 金本真美,
  • 学会等名: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡（福岡県）
  • 年月日: 20130411-20130413