研究課題
脳毛細血管は、他臓器の毛細血管とは異なり、内皮細胞と基底膜に裏打ちするアストロサイトが加わって血液成分の物質透過を制御している。最近、脳小血管障害の原因遺伝子が複数報告され、脳の小血管の脆弱性を生み出す機序が少しずつ明らかになってきている。本研究では、その原因遺伝子のひとつ、COL4A1(IV型コラーゲンα1)に着目した。基底膜の構成成分であるCOL4A1遺伝子産物の変異による内皮細胞とアストロサイトで作られる基底膜の異常が脳小血管の出血を引き起こす機序を明らかにする。また、COL4A1遺伝子変異が血液-脳関門の破綻につながる可能性も追求する。本年度は、以下に示す解析を行った。1、変異IV型コラーゲンは変異による構造の変化やインテグリン受容体に対する反応性が正常と異なる可能性がある。そこでIV型コラーゲンの熱による構造変化がアストロサイトの遺伝子発現に与える影響についてマイクロアレイ解析を行った。その結果、アストロサイトが発現する複数の増殖因子や血管内皮細胞の分化誘導因子の発現の変化が明らかとなり、IV型コラーゲンの構造変化を引き起こすような変異が脳血管を構築する細胞機能に影響を与えうる可能性が示唆された。2、COL4A1の血液-脳関門における機能を明らかにするため、解析系として、TNFαを静脈注射後に血液-脳関門の破綻を引き起こすというマウス脳炎モデルを確立した。そのモデルにおいて、IV型コラーゲンの分解の様子をWestern blot法にて捉えることができた。明らかになれば、血液-脳関門の破綻に関する新しいメカニズムの提唱が可能になると考えている。
2: おおむね順調に進展している
今年度の成果は当初の変異マウスの解析に至らなかったものの、いくつかの解析系の確立と正常COL4A1を用いた解析結果を得た。いずれも、今後の研究計画を進めるうえで重要な成果である。
23年度の成果を基盤とし、変異を用いた解析を含めIV型コラーゲンが及ぼす生物学的機能を解析する。
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