子宮内膜症に対する新規分子標的治療薬の実用化

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390388
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 杉原 一廣 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (00265878)
• 研究分担者: 金山 尚裕 浜松医科大学, 医学部, 教授 (70204550) ; 伊東 宏晃 浜松医科大学, 医学部附属病院, 教授 (70263085) ; 田村 直顕 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (90402370)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 産婦人科学 / 子宮内膜症 / DDS型分子標的治療薬

研究実績の概要

子宮内膜症は再生産年齢の約10%に発症し、QOLを障害する。主病巣は卵巣と骨盤内の腹膜であり、治療はホルモン療法を主体とし、腹腔鏡を用いた外科的治療も行われている。
抗腫瘍薬の研究・開発分野では、細胞表面特異的マーカーが同定され抗腫瘍薬剤を悪性腫瘍へ運搬する方法(DDS：Drug Delivery System)が開発されている。近年、われわれのグループが子宮内膜症細胞表面に特異的に結合するアミノ酸9個のペプチド: Z13をPeptide Displaying Phage Technologyを駆使して同定した(米国・日本特許出願 2008)。このペプチドに細胞障害性薬剤を結合させて、子宮内膜症に対する新規DDS型分子標的治療薬の実用化を目ざし研究・開発を進めている。これまでの検討より、z13を用いて、細胞障害性の薬剤を子宮内膜症へ効率的に送り込むDDSが開発可能である。そこで、ミトコンドリア膜を破壊しアポトーシスを誘導する[KLAKLAK]2とz13を結合して[KLAKLAK]2-z13を作製した。しかしながら、[KLAKLAK]2-z13はエンドソームに局在し、ミトコンドリアに達せず子宮内膜細胞に傷害を与えなかった。解決策として、酸性条件でエンドソームの膜を不安定にするヒスチジン(H)を用いた[HLAHLAH]2-z13を新規に合成した。本年度では、[KLAKLAK]2-z13と新規に合成した[HLAHLAH]2-z13を子宮内膜細胞の培地に添加するとアポトーシスを誘導することを確認し、至適投与量の条件検討を培養細胞で行った。さらにTexas Biomedical Research Instituteに於いて子宮内膜症のヒヒに新規の組合せである2剤[KLAKLAK]2-z13と[HLAHLAH]2-z13を腹腔鏡下に投与し、薬剤の効果をin vivoで確認した。

現在までの達成度 (段落)

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A Comparison between Placental Gene Expression of 11βHydroxysteroid Dehydrogenases and Infantile Growth during at Ten Months. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu-Kato K, Itoh, H, Kohmura Y, Murakami H, Uchida T, Suzuki K, Sugihara K, Kanayama N
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Re. 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1111/jog.12200.
• [雑誌論文] C1 esterase inhibitor activity in amniotic fluid embolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura N. Kimura S, Farhana M, Uchida T, Suzuki K, Sugihara K, Itoh H, Ikeda T, Kanayama N
  • 雑誌名: Critical Care Medicine. 巻: - ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc Coproporphyrin I derived from meconium has an antitumor effect associated with singlet oxygen generation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ozawa H, Asahina T, Murakami H, Yaguchi C, Kohmura Y, Kohno E, Hirano T, Horiuchi K, Tamura N, Sugihara K, Ooi H, Kanayama N
  • 雑誌名: Fetal Digan Ther. 巻: 33(2) ページ: 90-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebral oxygen saturation evaluated by near-infrared timeresolved spectroscopy (TRS) in pregnant women duringcesarean section -A promising new method of maternal monitoring - (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki K, Suzuki K, Itoh H, Muaramatsu K, Nagahashi K, Tamura N, Uchida T, Sugihara K, Maeda H, Kanayama N
  • 雑誌名: Clin Physiol Funct I. 巻: 33(2) ページ: 109-116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between body weight at weaning and remodeling in the subcutaneous adipose tissue of obese adult mice with undernourishment in utero. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohmura YK, Kanayama N, Muramatsu K, Tamura N, Yaguchi C, Uchida T, Suzuki K, Sugihara K, Aoe S, Sasaki T, Suganami T, Ogawa Y, Itoh H
  • 雑誌名: Reprod Sci. 巻: 20(7) ページ: 813-827
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of steroid hormones by HNK-1 Chst10 in vivo in the mouse. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Anekoji M, Suzuki A, Wu SW, Angata K, Murai KK, Sugihara K, Akama TO, Khoo KH, Nakayama J, Fukuda MN, Fukuda M
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288(7) ページ: 5007-5016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes of maternal dietary intake, body weight and fetal growth through pregnancy in pregnant Japanese women. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota K, Itoh H, Tasaka M, Naito H, Fukuoka Y, Muramatsu K, Kohmura KY, Sugihara K, Kanayama N
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Re. 巻: 39(9) ページ: 1383-1390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor targeting by a carbohydrate ligand-mimicking Peptide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama S, Shibata TK, Tobisawa Y, Ohyama C, Sugihara K, Fukuda MN
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology. 巻: 1022 ページ: 369-386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of human sperm motility by polylactosamines derived from seminal fluid. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugihara K, Shibata TK, Takata K, Kimura T, Kanayama N, Williams R, Hatakeyama S, Akama TO, Kuo CW, Khoo KH, Fukuda MN
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 587 ページ: 3195-3201
  • 査読あり
• [学会発表] Targeted drug delivery to brain tumor vasculature by carbohydrate mimetic peptide in mouse glioma model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Misa Suzuki‐Anekoji, Jiunn‐Chern Yeh, Motohiro Nonaka, Toshiaki K. Shibata, Jun Nakayama, Tomoya O. Akama, Kazuhiro Sugihara, Minoru Fukuda, Michiko N. Fukuda
  • 学会等名: The 2013 Annual Conference of the Society for Glycobiology
  • 発表場所: St.Petersburg Florida, USA
  • 年月日: 2013-11-17 – 2013-11-20
• [学会発表] Attenuation of fibroblast growth factor signaling by poly-N-acatyllactosamine type glycans implicated to human sperm motility. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugihara K, Shibata TK, Akama TO, Kuo C-W, Khoo K-H, Fukuda MN
  • 学会等名: The 2013 Annual Conference of the Society for Glycobiology
  • 発表場所: St.Petersburg Florida, USA
  • 年月日: 2013-11-17 – 2013-11-20
• [学会発表] ペプチド創薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉原一廣
  • 学会等名: 第5回 Japan Endometriosis Forum
  • 発表場所: ハイアットリージェンシー大阪、大阪
  • 年月日: 2013-11-02 – 2013-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮内膜症に対するペプチド治療薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉原一廣
  • 学会等名: BioJapan 2013 World Business Forum
  • 発表場所: パシフィコ横浜、神奈川
  • 年月日: 2013-10-09 – 2013-10-11
• [学会発表] 腫瘍血管表面特異マーカーアネキシン１を標的とするIF7を用いた抗腫瘍薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉原一廣
  • 学会等名: BioJapan 2013 World Business Forum
  • 発表場所: パシフィコ横浜、神奈川
  • 年月日: 2013-10-09 – 2013-10-11
  • 招待講演
• [学会発表] 糖鎖をmimicするペプチドを用い腫瘍血管内皮細胞を標的とするドラッグデリバリーシステム (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉原一廣
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター、東北大学百周年記念会館川内萩ホール、宮城
  • 年月日: 2013-08-29 – 2013-08-31
• [学会発表] 精液へ分泌される糖鎖ポリラクトサミンによる精子運動の調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴田俊章、杉原一廣、木村たか子、高田佳世子、中村友紀、俵史子、金山尚裕
  • 学会等名: 第31回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター、大分
  • 年月日: 2013-08-08 – 2013-08-09
• [学会発表] 臨床的羊水塞栓症における C1 インヒビター活性の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田村直顕、木村 聡、杉原 一廣、伊東 宏晃、池田 智明、金山 尚裕
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: ロイトン札幌他、北海道
  • 年月日: 2013-05-10 – 2013-05-12
• [学会発表] Identification of sulfated N-acetyl-lactosaminyl oligosaccharide structures as epitopes recognized by humanized monoclonal antibody HMOCC-1 raised against ovarian cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: ShibataTK, Sugihara K, Fukuda MN, Suzuki A, Kanayama N, Aoki D
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: ロイトン札幌他、北海道
  • 年月日: 2013-05-10 – 2013-05-12
• [図書] Handbook of Glycosyltransferases and Related Genes. (2014)
  • 著者名/発表者名: FukudaMN, Sugihara K, Akama TO
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: SpringerReference.
• [図書] 泌尿器外科 (2013)
  • 著者名/発表者名: 畠山真吾、柴田俊章、田村直顕、飛澤悠葵、米山徹、杉原一廣、大山力、福田道子
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医学図書出版
• [備考] 浜松医科大学 教員総覧 杉原一廣
  • URL: http://www.hama-med.ac.jp/uni_introduction_report_souran_07161504.html
• [産業財産権] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TARGETED ENDOMETRIOSIS TREATMENT (2013)
  • 発明者名: 杉原一廣、福田道子
  • 権利者名: 杉原一廣、福田道子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: US Provisional No.61833519
  • 出願年月日: 2013-06-11
  • 外国