鉄の酸化ストレスによる子宮内膜症のがん化機序の解明とモデル動物の樹立

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390391
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 小林 浩 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40178330)
• 研究分担者: 吉田 昭三 (40347555) ; 春田 祥司 (30448766) ; 重富 洋志 (20433336) ; 吉澤 順子 (80526723)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 子宮内膜症 / 癌化 / 卵巣癌 / 酸化ストレス / 鉄

研究概要

子宮内膜症からの癌化機序として遺伝子不安定性等を検討した。繰り返す月経血の逆流による酸化ストレスにより、子宮内膜症自体に遺伝子変異が生じており、脱落膜化機能に関連した遺伝子群がメチル化され発現低下していた。これはすでに子宮内膜症患者の正所子宮内膜においてもその発現変化を確認できた。毎月おこる月経血に含まれるヘモグロビンによるヘムや鉄により酸化ストレスによりG→T変異を起こし遺伝子変異が惹起された。元来胎児期から子宮内膜に遺伝子変異を有していると推定された女性が、生後に繰り返す出血により広範囲な遺伝子変異が発生し、鉄による酸化ストレスの影響を受けて子宮内膜症から発がんする機序を検討した。

研究成果

• [雑誌論文] Towards an understanding of the molecular mechanism of endometriosis : unbalancing epithelial-stromal genetic conflict (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H
  • 雑誌名: Gynecol Endocrinol 巻: 30(1) ページ: 7-15
• [雑誌論文] Fetal programming theory : Implication for the understanding of endometriosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H
  • 雑誌名: Hum Immunol 巻: 75(3) ページ: 208-217
• [雑誌論文] Pathogenesis of endometriosis : the role of initial infection and subsequent sterile inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H
  • 雑誌名: Mol Med Rep 巻: 9(1) ページ: 9-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis and malignant transformation of adenomyosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Koike N, Kobayashi H
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 29(3) ページ: 861-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of vitronectin on specific interactions between urokinase-type plasminogen activator and its receptor : ab initio molecular orbital calculations (2013)
  • 著者名/発表者名: Kasumi T, Kobayashi H, Kurita N
  • 雑誌名: Molecular Simulation 巻: 39 ページ: 769-779
• [雑誌論文] CA-125 cut-off value as a predictor for complete interval debulking surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with advanced ovarian cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa N, Kobayashi H
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol 巻: 24(2) ページ: 141-5
  • DOI: 10.3802/jgo.2013.24.2.141
• [雑誌論文] Uterine metastasis of lobular breast cancer during adjuvant letrozole therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Komeda S, Kobayashi H
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol 巻: 33(1) ページ: 99-101
• [雑誌論文] Folate-receptor 1 (FOLR1) protein is elevated in the serum of ovarian cancer patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Leung F, Kobayashi H
  • 雑誌名: Clin Biochem
• [雑誌論文] Prevention of cancer and inflammation by soybean protease inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H
  • 雑誌名: Front Biosci 巻: 5 ページ: 966-73
• [雑誌論文] Hereditary breast and ovarian cancer susceptibility genes (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 30(3) ページ: 1019-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Malignant Transformation from Endometriosis to Atypical Endometriosis and Finally to Endometrioid Adenocarcinoma within 10 Years (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanase Y, Kobayashi H, Matsumoto T
  • 雑誌名: Case Rep Oncol 巻: 6(3) ページ: 480-4
• [雑誌論文] Posttreatment cut-off levels of squamous cell carcinoma antigen as a prognostic factor in patients with locally advanced cervical cancer treated with radiotherapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi R, Kobayashi H
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol 巻: 24(4) ページ: 313-20
• [雑誌論文] Toward an understanding of the pathophysiology of clear cell carcinoma of the ovary (2013)
  • 著者名/発表者名: Uekuri C, Kobayashi H
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 6(5) ページ: 1163-1173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the relation between patient characteristics and the state of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with gynecologic cancer receiving paclitaxel and carboplatin (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa N, Kobayashi H
  • 雑誌名: Arch Gynecol Obstet
• [雑誌論文] Risk factors for wound complications after surgery for gynecologic malignancies (2013)
  • 著者名/発表者名: Akasaka J, Kobayashi H
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: 23(8) ページ: 1501-5
• [雑誌論文] Modulation of estrogenic action in clear cell carcinoma of the ovary (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanase Y, Kobayashi H
  • 雑誌名: Exp Ther Med 巻: 3(1) ページ: 18-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cut-off value of D-dimer for prediction of deep venous thrombosis before treatment in ovarian cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi R, Kobayashi H
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol 巻: 23(2) ページ: 98-102
• [雑誌論文] Identification of multiple pathways involved in the malignant transformation of endometriosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Higashiura Y, Kobayashi H
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 4(1) ページ: 3-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted molecular therapies for ovarian cancer : an update and future perspectives (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigetomi H, Kobayashi H
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 28(2) ページ: 395-408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiangiogenic-induced hypertension : the molecular basis of signaling network (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagai A, Kobayashi H
  • 雑誌名: Gynecol Obstet Invest 巻: 73(2) ページ: 89-98
• [雑誌論文] Molecular mechanisms linking endometriosis under oxidative stress with ovarian tumorigenesis and therapeutic modalities (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigetomi H, Kobayashi H
  • 雑誌名: Cancer Invest 巻: 30(6) ページ: 473-80
• [雑誌論文] A potential link of oxidative stress and cell cycle regulation for development of endometriosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigetomi H, Kobayashi H
  • 雑誌名: Gynecol Endocrinol 巻: 28(11) ページ: 897-902
• [雑誌論文] The Dichotomy in the Histogenesis of Endometriosis-associated Ovarian Cancer : Clear Cell-type Versus Endometrioid-type Adenocarcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Kajihara H, Kobayashi H
  • 雑誌名: Int J Gynecol Pathol 巻: 31(4) ページ: 304-12
• [雑誌論文] A case of early-stage ovarian carcinoid tumor metastasized to the liver (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanayama S, Kobayashi H
  • 雑誌名: Case Rep Obstet Gynecol 巻: 2012 ページ: 961087
• [雑誌論文] Use of high-dose cisplatin with aprepitant in an outpatient setting (2012)
  • 著者名/発表者名: Furukawa N, Kobayashi H
  • 雑誌名: Eur J Cancer Care (Engl) 巻: 21(4) ページ: 436-41
• [雑誌論文] New insights into pattern recognition receptors and their ligands in gynecologic pathologies (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Kobayashi H
  • 雑誌名: Hum Immunol 巻: 72(3) ページ: 213-8
• [雑誌論文] New insights into the pathophysiology of endometriosis : from chronic inflammation to danger signal (2011)
  • 著者名/発表者名: Kajihara H, Kobayashi H
  • 雑誌名: Gynecol Endocrinol 巻: 27(2) ページ: 73-9
• [雑誌論文] The effects of amino-acid mutations on specific interactions between urokinase-type plasminogen activator and its receptor : Ab initio molecular orbital calculations (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuji S, Kobayashi H, Kurita N
  • 雑誌名: J Mol Graph Model 巻: 29 ページ: 975-984
• [雑誌論文] The role of components of the chromatin modification machinery in carcinogenesis of clear cell carcinoma of the ovary(Review) (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigetomi H, Kobayashi H
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 2 ページ: 591-597
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk of carcinoma in women with ovarian endometrioma (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H
  • 雑誌名: Front Biosci (Elite Ed) 巻: 3 ページ: 529-39
• [雑誌論文] Signaling pathway involved in cyclooxygenase-2 up-regulation by hepatocyte growth factor in endometrial cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa Y, Kobayashi H
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 26(4) ページ: 957-64
• [雑誌論文] Molecular genetics and epidemiology of epithelial ovarian cancer (Review) (2011)
  • 著者名/発表者名: Haruta S, Kobayashi H
  • 雑誌名: Oncol 巻: 26 ページ: 1347-1356
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the vessels of the cardinal ligament by transrectal ultrasonography with color Doppler imaging (2011)
  • 著者名/発表者名: Furukawa N, Kobayashi H
  • 雑誌名: J Clin Ultrasound 巻: 39(9) ページ: 502-5
• [雑誌論文] Carcinosarcoma of the uterine corpus with alpha-fetoprotein-producing hepatoid adenocarcinoma : a report of two cases (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi R, Kobayashi H
  • 雑誌名: Case Rep Oncol 巻: 4(2) ページ: 358-62
• [雑誌論文] Redox-Active Iron-Induced Oxidative Stress in the Pathogenesis of Clear Cell Carcinoma of the Ovary (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Kobayashi H
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: 21(7) ページ: 1200-7
• [学会発表] 転写因子HNF-1betaは卵巣明細胞腺癌においてClaspinの発現を制御し, chk1タンパクのリン酸化を維持させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 重富洋志, 須藤 保, 吉澤順子, 金山清二, 川口龍二, 小林 浩, 山田嘉彦
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] 卵巣漿液性腺癌におけるp16免疫染色の有用性に関する検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金山清二, 大野澄美玲, 佐々木義和, 重光愛子, 棚瀬康仁, 春田祥治, 川口龍二, 吉田昭三, 古川直人, 大井豪一, 小林 浩
  • 学会等名: 第54回日本婦人科腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130719-21
• [学会発表] 子宮内膜症性嚢胞におけるCD44v9免疫組織学的検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 重富洋志, 植栗千陽, 金山清二, 梶原宏貴, 大井豪一, 小林 浩, 島田啓司, 須藤 保
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 20130711-12
• [学会発表] 子宮内膜症におけるCD44v9の免疫組織学的検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 植栗千陽, 重富洋志, 重光愛子, 棚瀬康仁, 春田祥治, 金山清二, 川口龍二, 吉田昭三, 古川直人, 大井豪一, 小林 浩, 島田啓司, 小西 登, 須藤 保
  • 学会等名: 第12回日本婦人科がん分子標的研究会学術集会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20130705-06
• [学会発表] 明細胞腺癌における転写因子HNF-1betaが制御するDNA損傷チェックポイント機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 植栗千陽, 重富洋志, 小池奈月, 常見泰平, 成瀬勝彦, 金山清二, 川口龍二, 吉田昭三, 古川直人, 大井豪一, 小林 浩, 須藤 保
  • 学会等名: 第18回生殖医学フォーラム
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 20130524-25
• [産業財産権] 子宮内膜症性卵巣嚢胞が癌化している可能性を判定するためのデータ取得方法, およびその診断装置 (2014)
  • 発明者名: 小林 浩, 植栗千陽, 高濱潤子, 岩渕拓也
  • 権利者名: 小林 浩, 植栗千陽, 高濱潤子, 岩渕拓也
  • 産業財産権番号: 特願2014-070166
  • 出願年月日: 2014-03-28