網膜下瘢痕病巣形成メカニズム解明とその治療への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390402
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 園田 康平 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10294943)
• 研究分担者: 原 博満 佐賀大学, 医学部, 准教授 (20392079) ; 吉田 裕樹 佐賀大学, 医学部, 教授 (40260715) ; 森重 直行 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40346565) ; 武田 篤信 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40560313) ; 木村 和博 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (60335255) ; 高 知愛 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 講師 (70314797)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 加齢黄斑変性 / 局所炎症 / 線維瘢痕化 / マクロファージ / 網膜色素上皮細胞

研究概要

網膜硝子体疾患において眼局所炎症が誘発され、それによって不可逆的組織ダメージを残す。組織ダメージの最終形である線維瘢痕形成動物モデルにおいて経時炎症変化を解析し、有効な治療戦略を提案することが最終目的であった。
網膜下線維化病巣形成に重要な細胞は、マクロファージと網膜色素上皮細胞(pigment epithelial cell:RPE)であった。網膜下に活性化マクロファージを注入すると、マクロファージからIL-6が分泌され、それによって活性化されたRPEよりMCP-1が産生される。注入量の約10倍の内因性マクロファージの流入が生じ、これが網膜下線維組織形成の主因となることが判明した。
RPEは定常状態では抑制型のサイトカインであるIL-10を産生するが、活性化マクロファージと共培養するとその産生が低下した。また細胞内に平滑筋アクチンが増えるなど構造変化が生じ、グリア細胞の増成と相まって不可逆変化に進展した。
局所液成因子のスクリーニングの結果、病巣形成が生じるマクロファージ注入後7日目からIL-27の著明な低下が観察された。IL-27は様々な炎症疾患で炎症促進にも抑制にも作用するサイトカインとして知られていたが、網膜下炎症反応を制御する重要な因子と考えた。事実IL-27を7日目から補充することで、線維瘢痕形成を著明に軽減することができた。本研究から、網膜硝子体疾患においてIL-27の補充またはその低下抑制を図る手法が治療に有効であると考えた。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of Th1 and Th17 cell differentiation in uveitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeda A, Sonoda KH, Ishibashi T
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
• [雑誌論文] Neuropeptides released from trigeminal neurons promote the stratification of human corneal epithelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ko JA, Mizuno Y, Ohki C, Chikama T, Sonoda KH, Kiuchi Y
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 55 ページ: 125-133
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-10 is significantly involved in HSP70-regulation of experimental subretinal fibrosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yang Y, Takeda A, Yoshimura T, Oshima Y, Sonoda KH, Ishibashi T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 20 ページ: e80288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistence of structural changes at the anterior cornea in bullous keratopathy patients after endothelial keratoplasty. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morishige N, Yamada N, Morita Y, Kimura K, Sonoda KH
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e74279
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Platelet-Activating Factor Receptor Antagonist Inhibits Choroidal Neovascularization and Subretinal Fibrosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhang H, Yang Y, Takeda A, Yoshimura T, Oshima Y, Sonoda KH, Ishibashi T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e68183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase and cytokine expression in Tenon fibroblasts during scar formation after glaucoma filtration or implant surgery in rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Shibasaki M, Ko JA, Takenaka J, Chikama TI, Sonoda KH, Kiuchi Y
  • 雑誌名: Cell Biochem Funct 巻: 31 ページ: 482-488
  • 査読あり
• [学会発表] The role of bone marrow-derived inflammatory cells in the formation of vitreoretinal disease．
  • 著者名/発表者名: Sonoda KH
  • 学会等名: UCL-Yamaguchi University special seminars in Opthalmology 150 Year Anniversary of UK-Japan Academic Interaction
  • 発表場所: United Kingdom（London）
  • 招待講演
• [学会発表] 合同シンポジウム2講演「Human Immunology:疾患理解から治療へ」ぶどう膜炎の病態と新規治療
  • 著者名/発表者名: 園田 康平
  • 学会等名: 第25回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 山口県（海峡メッセ下関）
  • 招待講演
• [図書] Monthly Book OCULISTA (2013)
  • 著者名/発表者名: 園田 康平
  • 総ページ数: 85（49-56）
  • 出版者: (株)全日本病院出版会
• [図書] アレルギーの臨床 (2013)
  • 著者名/発表者名: 園田 康平
  • 総ページ数: 104（13-13）
  • 出版者: (株)北隆館