自然免疫システムによる骨代謝調節機構の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390426
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 高見 正道 昭和大学, 歯学部, 講師 (80307058)
• 研究分担者: 上條 竜太郎 昭和大学, 歯学部, 教授 (70233939) ; 田村 智彦 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50285144)
• キーワード: 自然免疫 / 骨代謝 / 破骨細胞 / Toll-like receptor / 細胞分化 / 遺伝子 / 骨粗鬆症 / 骨吸収

研究概要

自然免疫システムは微生物感染に対する防御機構であり、Toll-likereceptors(TLRs)とよばれる一群の受容体が微生物の構成成分を認識し、免疫応答を惹起する役割を担っている。このシステムは微生物感染を原因とする歯周病に伴う骨破壊にも深く関与することが示唆されているが、約10種類存在するTLRsがそれぞれどのような機能をもつかは不明である。本研究では、TLRsを中心とした自然免疫システムが骨代謝において担う役割について明らかにするため、生体・細胞・分子レベルでそれぞれのTLRsの機能解析をおこない、その結果に基づいて炎症性骨破壊の原因究明や、その治療方法の開発および骨再生への応用を検討する。2011年度は、TLR3のリガンドであるPoly(I:C)が骨代謝に与える影響と、その分子メカニズムについて検討した。Poly(I:C)を骨粗鬆症モデルマウスに投与したところ、破骨細胞が減少し、骨密度が有意に上昇した。Poly(I:C)は破骨前駆細胞に破骨細胞の分化抑制因子であるインターフェロンβの産生を促した。この因子がインターフェロン受容体とその下流にあるSTAT1という転写因子を介して破骨細胞分化を抑制していることが明らかとなった。これらの結果は、骨粗鬆症の新しい治療方法として自然免疫システムが有用であることを示唆する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定通り、TLR3がもつ骨密度上昇作用の分子メカニズムの解明に成功したから。

今後の研究の推進方策

TLR3が癌の骨転移に対して抑制作用を示すか否か検討するとともに、TLR8が破骨細胞分化に与える作用を解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Shared and distinct functions of the transcription factors IRF4 and IRF8 in myeloid cell development (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Kato T, Hotta C, Nishiyama A, Kurotaki D, Yoshinari M, Takami M, Ichino M, Nakazawa M, Matsuyama T, Kamijo R, Kitagawa S, Ozato K, Tamua T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(10) ページ: e25812
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025812
  • 査読あり
• [雑誌論文] Splenic extramedullary hemopoiesis caused by a dysfunctional mutation in the NF-κB-inducing kinase gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinzawa M, Maruyama Y, Qin J, Akiyama N, Miyauchi M, Yanai H, Takami M, Inoue J, Akiyama T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 414 ページ: 773-778
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.10.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and isolation of neural crest derived cells in nasal concha (2011)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Takami M, Suzawa T, Miyauchi T, Ogasawara A, Yamada A, Hosono T, Ararta S, Miyamoto Y, Baba K, Nakamura M, Osumi N, Maki K, Kamijo R
  • 雑誌名: Jpn J Tissue Cult Dent Res 巻: 20 ページ: 29-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of POEM, a positive regulator of osteoblast differentiation, is suppressed by TNF-α (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki M, Yamada A, Suzuki D, Aizawa R, Miyazono A, Miyamoto Y, Suzawa T, Takami M, Yoshimura K, Morimura N, Yamamoto M, Kamijo R
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 410 ページ: 766-70
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.06.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feedback inhibition of osteoclastogenesis during inflammation by IL-10, M-CSF receptor shedding, and induction of IRF8 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ivashkiv LB, Zhao B, Park-Min KH, Takami M
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 巻: 1237 ページ: 88-94
  • DOI: 10.1111/j.1749-6632.2011.06217.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monocarboxylate transporter-1 is required for cell death in mouse chondrocytic ATDC5 cells exposed to interleukin-1β via late-phase activation of nuclear factor κB and expression of phagocyte-type NADPH-oxidase (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K, Miyamoto Y, Yasuhara R, Maruyama T, Akiyama T, Yamada A, Takami M, Suzawa T, Tsunawaki S, Tachikawa T, Baba K, Kamijo R
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 286 ページ: 14744-14752
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.221259
  • 査読あり
• [学会発表] 二本鎖RNAアナログはインターフェロンβ/STAT1経路を介して破骨細胞分化を抑制し骨粗鬆症モデル動物の骨量を増加させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮本阿礼, 他
  • 学会等名: 第53回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 20110930-20111002
• [学会発表] Distribution of neural crest-derived cells in adult mice and their induction into osteoblastic cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ono M, et al
  • 学会等名: The 33th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: San Diego, California, USA
  • 年月日: 20110916-20110920
• [学会発表] Double stranded RNA increases bone mass in osteoporosis model mice by inhibiting osteoclastogenesis via interferon-β/STAT1 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto A, et al
  • 学会等名: The 33th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: San Diego, California, USA
  • 年月日: 20110916-20110920
• [学会発表] Double stranded RNA increases bone mass in osteoporosis model mice by inhibiting osteoclastogenesis via interferon-β/STAT1 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto A, et al
  • 学会等名: IOF-ANZBMR
  • 発表場所: Gold Coast, Australia
  • 年月日: 20110904-20110908
• [学会発表] 二本鎖RNAアナログはインターフェロンβ/STAT1経路を介して破骨細胞分化を抑制し骨粗鬆症モデル動物の骨量を増加させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮本阿礼, 他
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110728-20110730
• [学会発表] 成体における神経堤由来細胞の分布とそれを用いた骨芽細胞の分化誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小野美樹, 他
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110728-20110730
• [学会発表] 顎口腔組織における神経堤細胞の新所見 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高見正道
  • 学会等名: 歯科基礎医学会サテライトシンポジウム
  • 発表場所: 岐阜(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-30