抗ヒスタミン薬を応用した新しい抗ブラキシズム療法の確立

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390439
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 渡辺 誠 東北大学, 歯学研究科(研究院), 教授 (80091768)
• 研究分担者: 三好 慶忠 東北大学, 歯学研究科(研究院), 非常勤講師 (10508948) ; 遠藤 康男 東北大学, 歯学研究科(研究院), 非常勤講師 (50005039) ; 山口 哲史 東北大学, 大学病院, 助教 (50400263) ; 土谷 昌広 東北大学, 歯学研究科(研究院), 助教 (60372322)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 顎関節症 / ヒスタミン / 疲労

研究概要

ブラキシズムは顎関節症の増悪因子であり，筋・筋膜症状を悪化させる．特に睡眠時のブラキシズムへの対応は，臨床的に困難であることが多い．しかしながら，治療法はスプリント装着という対症療法のみであり，他の治療選択肢は見当たらない．申請者らは，顎関節症に伴う筋症状に抗ヒスタミン薬が著効することを示したが，近年，抗ヒスタミン薬に過剰な筋活動を抑制する効果があることも見出した．本研究ではブラキシズム患者への抗ヒスタミン薬の抑制効果を示すことで，対ブラキシズムの新規治療法を確立することを目的として行った．
これまで，筋活動への影響を確認するため，マウス咀嚼運動モデルを用いた抗ヒスタミン薬投与に伴う疲労耐性への影響について検討を行い，Fexofenadine（4mg/kgBW in Saline）の腹腔内投与により，有意に咀嚼運動を減少させ，易疲労性となることが明らかとした．その起因メカニズムとして，ヒスタミンによる微小循環維持機構の障害が考えられた．これを本研究の仮説基盤とし，本年度はヒスタミン関連遺伝子（ヒスチジン脱炭酸酵素：HDC，およびヒスタミン受容体1：H1R））欠損マウスにおける咀嚼運動の動態について検討を行った．
筋組織内のグリコーゲン量に関しても，上記のマウスでは運動後の有意な減少が認められた．加えて，ヒスタミンにより誘導されるとの報告のある内皮型一酸化窒素合成酵素の発現，および酸化窒素代謝物量が上記のマウスでは低下していることから，抗ヒスタミン薬投与マウスで認められる咀嚼運動減少同様に，咀嚼筋活動を阻害する可能性が示された．
以上の結果は，臨床試験から得られると予想される，ブラキシズムに伴う筋活動の減少と顎関節症状の改善という結果を裏付けるものと考えられる．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまで，抗ヒスタミン薬による筋活動の抑制効果については，一般的な運動の実験モデルである強制歩行に加えて，咀嚼運動についても行い，結果として我々の仮説を立証するうえで非常に有用な結果が出たものと考えられる．すなわち，抗ヒスタミン薬投与によって，運動時の筋組織内で生じる微小循環の上昇が障害され，結果としてその経時的な筋活動量の減少を促し，その疲労耐性を低下させることが示された．このことは，本年度が今後の研究計画を進める上で重要な指針を与えるものである．
また本年度も，ヒスタミン関連遺伝子欠損マウス（HDC，およびH1R遺伝子）による咀嚼活動の低下に関する検討についても，遺伝子欠損マウスに咀嚼活動負荷を与え，それらの疲労耐性について検討を行い，前述の仮説を裏付ける結果が得られた．すなわち，我々の研究結果は持続的な咀嚼筋活動の維持，すなわちブラキシズムといった過剰な機能の発現を維持するうえでの,ヒスタミンの機能的役割を裏付ける貴重な情報を提供するものと考えられる．

今後の研究の推進方策

我々は過去にマウスに自発的な咀嚼活動を促し，そのプラスチック板の減少量から咀嚼活動抑制量を定量的に検討可能な実験系について報告を行っている．これまでは，一般的な運動モデルである強制歩行に加えて，マウスの咀嚼運動モデルを実験系として用いて，抗ヒスタミン薬の筋活動抑制の効果とその作用起序について明らかとした。今後については，ヒスタミン関連遺伝子欠損マウス（HDC，およびH1R遺伝子）による咀嚼活動の低下の所見などに加え，ヒスタミンと微小循環に大きく関連する，窒素酸化物合成酵素（NOS）について検討を行い、更なるメカニズムの解明を行っていく予定である。
また、地震後の学内施設の移設などは続き、予定よりも若干進行が遅れていると感じている。咀嚼活動負荷に対するヒスタミンの機能的役割について更なる分子生物学的メカニズムの解明を考えた場合，さらに代謝産物などの解析も必須と考えられ，そちらについても随時，実験を遂行する予定である．

研究成果

• [雑誌論文] NKG2D+ IFN-γ+ CD8+ T cells are responsible for palladium allergy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawano M, Nakayama M, Aoshima Y, Nakamura K, Ono M, Nishiya T, Nakamura S, Takeda Y, Dobashi A, Takahashi A, Endo M, Ito A, Ueda K, Sato N, Higuchi S, Kondo T, Hashimoto S, Watanabe M, Watanabe M, Takahashi T, Sasaki K, Nakamura M, Sasazuki T, Narushima T, Suzuki R, Ogasawara K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e86810
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086810.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles played by histamine in strenuous or prolonged masseter muscle activity in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoneda H, Niijima-Yaoita F, Tsuchiya M, Kumamoto H, Watanabe M, Ohtsu H, Yanai K, Tadano T, Sasaki K, Sugawara S, Endo Y.
  • 雑誌名: Clin Exp Pharmacol Physiol. 巻: 40 ページ: 848-855
  • DOI: 10.1111/1440-1681.12167.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular ATP inhibits IL-1-induced MMP-1 expression through the action of CD39/nucleotidase triphosphate dephosphorylase-1 on human gingival fibroblasts. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nemoto E, Gotoh K, Tsuchiya M, Sakisaka Y, Shimauchi H.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol. 巻: 17 ページ: 513-518
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2013.07.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of a long-term powdered diet on the social interaction test and dopaminergic systems in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Niijima-Yaoita F, Tsuchiya M, Saito H, Nagasawa Y, Murai S, Arai Y, Nakagawasai O, Nemoto W, Tadano T, Tan-No K.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 巻: 63 ページ: 309-315
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2013.07.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological distal drift in rat molars contributes to acellular cementum formation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya S, Tsuchiya M, Nishioka T, Suzuki O, Sasano Y, Igarashi K.
  • 雑誌名: Anat Rec. 巻: 296 ページ: 1255-1263
  • DOI: 10.1002/ar.22731.
  • 査読あり
• [学会発表] Roles played by IL-1 in prolonged masseter muscle activity in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiba K, Tsuchiya M, Sasaki K, Tsuboi A, Hattori Y, Sugawara S, Endo Y
  • 学会等名: The 5th international symposium for interface oral health symposium
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20140120-20140121
• [学会発表] 粉末食飼育はマウスの糖代謝機構を障害し,行動異常を誘発する (2013)
  • 著者名/発表者名: 千葉航，土谷昌広，八百板(新島)富紀枝，米田博行，渡邉誠，佐々木啓一
  • 学会等名: 日本老年歯科医学会 第24回 学術大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20130604-20130606
• [学会発表] マウス咬筋長時間活動におけるヒスタミンの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 米田博行，土谷昌広，八百板(新島)富紀枝，佐々木啓一，渡邉 誠，菅原俊二， 遠藤康男
  • 学会等名: 日本顎口腔機能学会 第50回記念学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130420-20130421
• [学会発表] 粉末食飼育マウスにおけるSocial interactionの障害について
  • 著者名/発表者名: 八百板富紀枝，荒井香，下道麻夏，齊藤貴之，土谷昌広，斉藤弘子，村井繁夫，荒井裕一朗，根本亙，中川西修，只野武，丹野孝一
  • 学会等名: 平成25年度東北薬科大学創薬研究センターシンポジウム
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 骨粗鬆症・変形性関節症でのジフェンヒドラミン軟膏の鎮痛作用：skin impedance による評価
  • 著者名/発表者名: 藤田拓男，大植睦，藤井芳夫，常徳剛，宮内章光，高木康行，土谷昌広，遠藤康男
  • 学会等名: 第17回日本ヒスタミン学会
  • 発表場所: 松江