キナーゼ抗体ライブラリーを用いた新規口腔がん治療標的分子の探索

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390469
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 本田 一文 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (10260936)
• 研究分担者: 森 泰昌 独立行政法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (00296708) ; 関根 茂樹 独立行政法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (10321879) ; 平岡 伸介 独立行政法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (40276217) ; 出雲 俊之 東京医科歯科大学, 歯学部附属病院, 准教授 (80322709) ; 下重 美紀 長崎大学, 医学部, 准教授 (00392340)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 抗体基盤プロテオミクス / 舌がん / キノーム

研究概要

I・II期舌がんに対する組織マイクロアレイを作製し、1000種類以上のモノクローナル抗体を用いて免疫染色を行った。タンパク質の発現状況は国立がん研究センターでインハウスに開発された組織マイクロアレイ抗原発現定量解析ソフトウェア（HistroCaluculator)で患者毎にプロファイルし、口腔がんの転移と予後にかかわるキナーゼ1種類と細胞内骨格タンパク質の同定に成功した。
候補キナーゼは、健常扁平上皮には発現を全く認めなかったが、一部の扁平上皮がんの浸潤先進部で強発現が観察された。強発現する患者の全生存期間は、発現の認められない患者群に比較して、統計学的な有為性を持って短かった。国立がん研究センター中央病院の症例だけでなく、多施設共同研究で検証を行うために、東京歯科大学、東京医科歯科大学の倫理審査委員会に研究申請を行い、東京歯科大学倫理審査委員会から承認を得た。現在、多施設共同研究として検証するために、I-II期舌がんの手術標本の未染色切片を東京歯科大学から収集を行っている。
舌がんの細胞株パネルと細胞株セルアレイを作製し、候補タンパク質のタンパク質発現プロファイルを取得した。舌がん細胞株中で、同キナーゼを強発現する細胞株を見いだし、RNA干渉法を用いて舌がん細胞株による候補タンパク質発現を現弱させて、がん浸潤に対する分子標的としての意義を検討した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画通り、キノーム発現プロファイルの取得は終了した。分子標的キナーゼの同定を終了した。単施設におけるバイアスを排除するための多施設共同研究による検証研究の実施を開始した。標的分子に対する生物学的機能アッセイを開始した。

今後の研究の推進方策

当初計画通り、多施設共同研究にて分子標的の臨床的意義を確定する。
生物学的アッセイにて、分子標的の生物学的意義を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Copy number increase of ACTN4 is a prognostic indicator in salivary gland carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watabe Y, Mori T, Yoshimoto S, Nomura T, Shibahara T, Yamada T, Honda K.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: Jun;3(3) ページ: 613-22.
  • DOI: 10.1002/cam4.214.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Consistent absence of HER2 expression, regardless of HER2 amplification status, in neuroendocrine carcinomas of the stomach. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishida M, Sekine S, Taniguchi H, Fukagawa T, Katai H, Kushima R.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: Jun;64(7) ページ: 1027-31
  • DOI: 10.1111/his.12348.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternative mTOR signal activation in sorafenib-resistant hepatocellular carcinoma cells revealed by array-based pathway profiling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masuda M, Chen WY, Miyanaga A, Nakamura Y, Kawasaki K, Sakuma T, Ono M, Chen CL, Honda K, Yamada T.
  • 雑誌名: Mol Cell Proteomics. 巻: In press ページ: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA expression and functional profiles of osteosarcoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi E, Satow R, Ono M, Masuda M, Honda K, Sakuma T, Kawai A, Morioka H, Toyama Y, Yamada T.
  • 雑誌名: Oncology 巻: 86(2): ページ: 94-103
  • DOI: doi: 10.1159/000357408
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1) Adenocarcinoma arising from an anal gland-Report of a case. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto T, Konishi F, Yoshida T, Yoshinaga Y, Izumo T, Lefor A.
  • 雑誌名: Int J Surg Case Rep. 巻: Mar 12;5(5): ページ: 234-236.
  • DOI: 10.1016/j.ijscr.2014.02.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical actinin-4 expression in infiltrating gliomas: association with WHO grade and differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukushima S, Yoshida A, Honda K, Maeshima AM, Narita Y, Yamada T, Shibui S, Tsuda H.
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol. 巻: Jan;31(1): ページ: 11-6.
  • DOI: . doi: 10.1007/s10014-013-0139-z. Epub 2013 Mar 17.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of PAX8 mouse monoclonal antibody in the diagnosis of thyroid, thymic, pleural, and lung tumors: a comparison with polyclonal PAX8 antibody. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toriyama A, Mori T, Sekine S, Yoshida A, Hino O, Tsuta K.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: On line ページ: On line
  • DOI: doi: 10.1111/his.12405.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secondary osteosarcoma developing 10 years after chemoradiotherapy for non-small-cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagishita S, Horinouchi H, Yorozu T, Kitazono S, Mizugaki H, Kanda S, Fujiwara Y, Nokihara H, Yamamoto N, Mori T, Tsuta K, Sumi M, Tamura T.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: Feb;44(2): ページ: 191-4.
  • DOI: 10.1093/jjco/hyt192.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multilayer-omics analysis of renal cell carcinoma, including the whole exome, methylome and transcriptome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arai E, Sakamoto H, Ichikawa H, Totsuka H, Chiku S, Gotoh M, Mori T, Nakatani T, Ohnami S, Nakagawa T, Fujimoto H, Wang L, Aburatani H, Yoshida T, Kanai Y.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: On line ページ: On line
  • DOI: 10.1002/cam4.214.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basic study of soft tissue augmentation by adipose-inductive biomaterial (2014)
  • 著者名/発表者名: Yazawa M, Mori T, Kishi K,
  • 雑誌名: Journal of Biomedical Materials Research: Part B - Applied Biomaterials 巻: In press ページ: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Twenty-six Cases of Advanced Ampullary Adenocarcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Morizane C, Hiraoka N, Kondo S, Ueno H, Ohno I, Shimizu S, Mitsunaga
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: In press ページ: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraductal dissemination of papillary adenocarcinoma of the (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsubara A, Nara S, Sekine S, Ojima H, Kosuge T, Shimada K, Kushima R, Kanai
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: Jan;64(1): ページ: 39-44.
  • DOI: 10.1111/pin.12131.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathological characteristics of hypervascular cholangiocellular carcinoma as an early stage of cholangiocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Ojima H, Onaya H, Mori T, Hiraoka N, Kishi Y, Nara S, Esaki M, Shimada
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: Sept 6 ページ: On line
  • DOI: 10.1111/hepr.12236.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lobular endocervical glandular hyperplasia is a neoplastic entity with frequent activating GNAS mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: atsubara A, Sekine S, Ogawa R, Yoshida M, Kasamatsu T, Tsuda H, Kanai Y.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol. 巻: 38(3) ページ: :370-6
  • DOI: 10.1097/PAS.0000000000000093.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent lack of GNAS mutations in colorectal adenocarcinoma associated with GNAS-mutated villous adenoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekine S, Ogawa R, Oshiro T, Kanemitsu Y, Taniguchi H, Kushima R, Kanai Y.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 巻: 53(4): ページ: :366-72
  • DOI: 1002/gcc.2214
  • 査読あり
• [雑誌論文] Junctional Rab13-binding protein (JRAB) regulates cell spreading via filamins. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakane A, Alamir Mahmoud Abdallah A, Nakano K, Honda K, Kitamura T, Imoto I, Matsushita N, Sasaki T
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: Sep;18(9): ページ: 1045-51.
  • DOI: doi: 10.1111/gtc.12078. Epub 2013 Jul 25.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble interleukin-6 receptor is a serum biomarker for the response of esophageal carcinoma to neoadjuvant chemoradiotherapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Makuuchi Y, Honda K, Osaka Y, Kato K, Kojima T, Daiko H, Igaki H, Ito Y, Hoshino S, Tachibana S, Watanabe T, Furuta K, Sekine S, Umaki T, Watabe Y, Miura N, Ono M, Tsuchida A, Yamada T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: Aug;104(8): ページ: 1045-51.
  • DOI: doi: 10.1111/cas.12187. Epub 2013 Jun 13.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOX10 is a novel marker of acinus and intercalated duct differentiation in salivary gland tumors: a clue to the histogenesis for tumor diagnosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohtomo R, Mori T, Shibata S, Tsuta K, Maeshima AM, Akazawa C, Watabe Y, Honda K, Yamada T, Yoshimoto S, Asai M, Okano H, Kanai Y, Tsuda H.
  • 雑誌名: Mod Pathol. 巻: Aug;26(8): ページ: 1041-50.
  • DOI: doi: 10.1038/modpathol.2013.54. Epub 2013 Apr 5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3) Three-dimensional reconstruction of oral tongue squamous cell carcinoma at invasion front. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Shimazu Y, Yagishita H, Izumo T, Soeno Y, Sato K, Taya Y, Aoba T.
  • 雑誌名: Int J Dent. 巻: On line ページ: On line
  • DOI: 10.1155/2013/482765.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral odontogenic keratocyst associated with nevoid basal cell carcinoma syndrome: a case report. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Morita KI, Shimada Y, Omura K, Izumo T, Yamaguchi A
  • 雑誌名: Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 巻: 2013 Dec 10. ページ: 523-3
  • DOI: 10.1016/j.oooo.2013.09.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stem cell self-renewal factors Bmi1 and HMGA2 in head and neck squamous cell carcinoma: clues for diagnosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Mori T, Yazawa M, Maeshima AM, Matsumoto F, Yoshimoto S, Ota Y, Kaneko A, Tsuda H, Kanai Y.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: Dec;93(12): ページ: 1331-8
  • DOI: 10.1038/labinvest.2013.120.
• [雑誌論文] Distinct outcome of stage I lung adenocarcinoma with ACTN4 cell motility gene amplification. (2013)
  • 著者名/発表者名: Noro R1, Honda K, Tsuta K, Ishii G, Maeshima AM, Miura N, Furuta K, Shibata T, Tsuda H, Ochiai A, Sakuma T, Nishijima N, Gemma A, Asamura H, Nagai K, Yamada T.
  • 雑誌名: Ann Oncol 巻: Oct;24(10): ページ: 2594-600
  • DOI: doi: 10.1093/annonc/mdt293. Epub 2013 Jul 30.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bile duct carcinoma involving the common channel associated with pancreaticobiliary maljunction shows an extension pattern similar to ductal carcinoma of the pancreas. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Esaki M, Kishi Y, Shimada K, Ojima H, Kanai Y, Hiraoka N.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: Aug;63(8): ページ: 415-8.
  • DOI: 10.1111/pin.12085.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gemcitabine in patients with intraductal papillary mucinous neoplasm with an associated invasive carcinoma of the pancreas. (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuka T, Morizane C, Nara S, Ueno H, Kondo S, Shimada K, Kosuge T, Ikeda M, Hiraoka N, Okusaka T
  • 雑誌名: Pancreas. 巻: Jul;42(5) ページ: On line
  • DOI: 10.1097/MPA.0b013e3182826f1f.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early venous return in hepatic angiomyolipoma due to an intratumoral structure resembling an arteriovenous fistula. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwao Y, Ojima H, Onaya H, Sakamoto Y, Kishi Y, Nara S, Esaki M, Mizuguchi Y, Ushigome M, Asahina D, Hiraoka N, Shimada K, Kosuge T, Kanai Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: May 17 ページ: Online
  • DOI: 10.1111/hepr.12163.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic intraglandular metastasis predicts poorer outcome in postoperative patients with pancreatic ductal carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oguro S, Shimada K, Ino Y, Esaki M, Nara S, Kishi Y, Kosuge T, Kanai Y, Hiraoka N.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol. 巻: Jul;37(7): ページ: 1030-8.
  • DOI: 10.1097/PAS.0b013e3182834d22.
  • 査読あり
• [雑誌論文] High levels of FOXP3⁺ regulatory T cells in gastric MALT lymphoma predict responsiveness to Helicobacter pylori eradication. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwaya Y, Kobayashi M, Momose M, Hiraoka N, Sakai Y, Akamatsu T, Tanaka E, Ohtani H, Fukuda M, Nakayama J.
  • 雑誌名: Helicobacter. 巻: Oct;18(5) ページ: 356-62.
  • DOI: 10.1111/hel.12051.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune cell infiltration as an indicator of the immune microenvironment of pancreatic cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: : Ino Y, Yamazaki-Itoh R, Shimada K, Iwasaki M, Kosuge T, Kanai Y, Hiraoka N.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: Mar 5;108(4) ページ: 914-23.
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.32.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent GNAS mutations in low-grade appendiceal mucinous neoplasms. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa G, Sekine S, Ogawa R, Matsubara A, Mori T, Taniguchi H, Kushima R, Hiraoka N, Tsuta K, Tsuda H, Kanai Y.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: Mar 5;108(4): ページ: 951-8
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.47.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for lymphatic and venous involvement in endoscopically resected gastric cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi M, Sekine S, Oda I, Nonaka S, Suzuki H, Yoshinaga S, Taniguchi H, Tsuda H, Kushima R, Saito Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 48(6) ページ: 706-12
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0696-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dome-type carcinoma of the colon masquerading a submucosal tumor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Sekine S, Matsuda T.
  • 雑誌名: Clin Gastroenterol Hepatol. 巻: 11(10):A30. ページ: On line
  • DOI: 10.1097/PAS.0b013e31828ff59d.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastric adenocarcinoma of the fundic gland type shares common genetic and phenotypic features with pyloric gland adenoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kushima R, Sekine S, Matsubara A, Taniguchi H, Ikegami M, Tsuda H.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: ;63(6) ページ: 318-25
  • DOI: 10.1111/pin.12070.
  • 査読あり
• [学会発表] Actinin-4 expression is a predictive biomarker for late metastasis of cervical lymph nodes in early-stage tongue cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazufumi Honda1, Yukio Watabe1,2, Takeshi Nomura2, Takahiko Shibahara2, and Tesshi Yamada1
  • 学会等名: Taiwan Maxillofacial Oral Surgery
  • 発表場所: Tainan Taiwan
  • 年月日: 20140308-20140308
• [学会発表] Rapid biomarker validation by high-density plasma protein array (2013)
  • 著者名/発表者名: Honda K, Yamada T
  • 学会等名: 3rd Reverse-Phase Protein Array (RPPA) Global Workshop
  • 発表場所: Kobe Japan
  • 年月日: 20131112-20131112
  • 招待講演
• [学会発表] Screening of novel molecular targets for tongue cancer using antibody-based proteomics (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukio Watabe1,2, Kazufumi Honda*1, Taisuke Mori3, Takafumi Watanabe1, Takeshi Nomura2, Takahiko Shibahara2, and Tesshi Yamada1
  • 学会等名: International Conference Oral and Maxillofacial Surgery
  • 発表場所: Barcelona Spein
  • 年月日: 20131021-20131024
• [学会発表] がん個別化医療選択のためのバイオマーカー開発と実用化
  • 著者名/発表者名: 本田一文
  • 学会等名: 国際癌治療増感研究会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 個別化医療バイオマーカーの同定と実用化
  • 著者名/発表者名: 本田一文
  • 学会等名: 日本口腔外科学会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] The mechanism of resistance for chemotherapy in advanced stage of ovarian cancer
  • 著者名/発表者名: Kazufumi Honda1, Sohei Yamamoto2, Hitoshi Tsuda2,3, Nami Miura1, Mitsuyo Omura4, Yoshihiro Izumi5, Masashi Takano6, Takahiro Kasamatsu7, Masaru Yoshida5, Makoto Suematsu4 & Tesshi Yamada1
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] シスタチオニンγリアーゼ（CSE)の阻害は、シスプラチンの効果を増強する
  • 著者名/発表者名: 本田一文
  • 学会等名: がんと代謝研究会
  • 発表場所: 鶴岡市
  • 招待講演
• [学会発表] 難治がん早期診断血液バイオマーカーの開発と多施設共同研究による迅速検証法の構築
  • 著者名/発表者名: 本田一文、山田哲司
  • 学会等名: 日本臨床検査医学会総会
  • 発表場所: 神戸市
  • 招待講演