ゲノム・ナノサイエンスを応用した顎顔面先天異常に対する分子標的治療開発の基盤創成

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390471
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 森山 啓司 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (20262206)
• 研究分担者: 小林 起穂 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (20596233) ; 小川 卓也 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (50401360) ; 東堀 紀尚 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (50585221) ; 秋吉 一成 京都大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (90201285)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 歯学 / 頭蓋冠縫合部早期癒合症 / ナノサイエンス

研究概要

アペール症候群（AS）は、頭蓋冠冠状縫合部の早期癒合と中顔面部の劣成長を伴う不正咬合、四肢の合指症を主徴とする疾患である。FGFR2におけるアミノ酸置換（S252WまたはP253R）が報告されており、FGF/FGFRシグナル異常に起因した機能獲得型変異が原因であるといわれているが、詳細な病態成立機序は不明である。本研究は、アペール症候群の病態成立機構の解明と、S252W変異を含むsFGFR2の精製タンパク質（sFGFR2Ap）が、頭蓋冠縫合部早期癒合症に及ぼす効果を検討することを目的とした。アペール症候群モデルマウス頭蓋冠におけるFgfr2IIIbアイソフォームの異所性発現、Fgf10タンパク質の分泌亢進が観察されたことから、これらの現象がApert症候群における頭蓋冠縫合部早期癒合症発症に関与する可能性を見いだした。COS-7細胞にsFGFR2Apを強制発現させ培養上清より精製を行った。担体として疎水化多糖ナノサイズゲル微粒子（ナノゲル）を用い、sFGFR2Apとの複合体を作製した。胎生15.5日齢ASモデルマウス（n=4）より頭蓋冠を摘出し、冠状縫合部の片側にはナノゲル（対照群）、反対側にはsFGFR2Ap-ナノゲル複合体（実験群）を適用し、4日間の組織培養後、HE染色法により縫合部の組織学的解析を行った。冠状縫合部のHE染色組織像から、対照群では縫合部の癒合が観察され（n=4/4）、実験群では縫合部の開存が認められた（n=4/4）。以上のことから、精製sFGFR2Apの縫合部早期癒合に対する予防効果が示され、AS病態解明および新規治療法開発の一助となる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Soluble form of FGFR2 with S252W partially prevents craniosynostosis of the apert mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita J, Nakamura M, Kobayashi Y, Deng CX, Funato N, Moriyama K.
  • 雑誌名: Dev Dyn 巻: 243(4) ページ: 560-567
  • DOI: 10.1002/dvdy.24099
  • 査読あり
• [雑誌論文] The stability of mRNA influences osteoporotic bone mass via Cnot3. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe C, Morita M, Hayata T, Nakamoto T, Kikuguchi C, Li X, Kobayashi Y, Takahashi N, Notomi T, Moriyama K, Yamamoto T, Ezura Y, Noda M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111(7) ページ: 2692-2697
  • DOI: 10.1073/pnas.1316932111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relaxin receptors 1 and 2 and nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1 (glucocorticoid receptor) mRNAs are expressed in oral components of developing mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Duarte C, Kobayashi Y, Kawamoto T, Moriyama K.
  • 雑誌名: Arch Oral Biol 巻: 59(2) ページ: 111-118
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2013.10.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydroxyapatite/collagen nanocomposite-coated titanium rod for achieving rapid osseointegration onto bone surface. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uezono M, Takakuda K, Kikuchi M, Suzuki S, Moriyama K.
  • 雑誌名: J Biomed Mater Res B Appl Biomater 巻: 101(6) ページ: 1031-1038
  • DOI: 10.1002/jbm.b.32913
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periostin inhibits hypoxia-induced apoptosis in human periodontal ligament cells via TGF-β signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aukkarasongsup P, Haruyama N, Matumoto T, Shiga M, Moriyama K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 441(1) ページ: 126-132
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.027
  • 査読あり
• [学会発表] アペール型変異(S252W)を伴う可溶型FGFR2はアペール症候群モデルマウスの頭蓋冠早期癒合症の発症を抑制する. (2013)
  • 著者名/発表者名: 森田淳平、船戸紀子、小林起穂、中村正孝、森山啓司
  • 学会等名: 第72回日本矯正歯科学会大会
  • 発表場所: 松本 （キッセイ文化ホール）
  • 年月日: 20131007-20131009
• [学会発表] 頭蓋冠縫合部早期癒合症に対するFGF/FGFRシクナルを標的とした新規治療法開発への試み. (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉崎正子、小林起穂、佐々木善浩、秋吉一成、森山啓司
  • 学会等名: 第72回日本矯正歯科学会大会
  • 発表場所: 松本（キッセイ文化ホール）
  • 年月日: 20131007-20131009
• [学会発表] Periostin inhibits hypoxia-induced periodontal ligament cell apoptosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aukkarasongsup P, Haruyama N, Matsumoto T, Shiga M, Moriyama K.
  • 学会等名: The 2nd Meeting of the International Association for Dental Research- Asia Pacific Region
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 20130821-20130823
• [学会発表] Optimum Thickness of Hydroxyapatite/Collagen Nano Composite Coating for Subperiosteal Devices. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uezono M, Takakuda K, Kikuchi M, Suzuki S and Moriyama K.
  • 学会等名: The 7th International Conference on the Science and Technology for Advanced Ceramics
  • 発表場所: Yokohama (Mielparque)
  • 年月日: 20130619-20130621
• [学会発表] Soluble fibroblast growth factor receptor 2 with Apert mutation inhibits differentiation and mineralization of osteoblast. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki M, Kobayashi Y, Moriyama K.
  • 学会等名: 2nd Joint Meeting of the International Bone Mineral Society and The Japanese Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Kobe (Kobe Convention Center & Portopia Hotel)
  • 年月日: 20130528-20130601
• [学会発表] Relaxin Affects Differentiation and Mineralization of MC3T3-E1 Cells Through Rxfp2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Duarte C, Kobayashi Y, Kawamoto T, Moriyama K.
  • 学会等名: 2nd Joint Annual Meeting of the International Bone and Mineral Society and the Japanese Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Kobe (Kobe Convention Center & Portopia Hotel)
  • 年月日: 20130528-20130601
• [図書] アンチエイジングシリーズ３. 骨研究最前線 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森山啓司、上園将慶、鈴木聖一、高久田和夫、菊地正紀
  • 総ページ数: 458
  • 出版者: NTS INC
• [備考] NIMSなど、骨との結合が従来の3倍早い「矯正歯科用骨膜下デバイス」を開発
  • URL: http://news.mynavi.jp/news/2013/04/09/061/
• [備考] 骨との結合が3倍速くなるコーティング法を開発
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/press-release/index.html
• [備考] 骨との結合が3倍速くなるコーティング法を開発
  • URL: http://www.nims.go.jp/news/press/2013/04/p201304080.html
• [産業財産権] HAp/Col複合体によって被覆された生体材料 (2013)
  • 発明者名: 菊池正紀，高久田和夫，森山啓司，鈴木聖一，上園将慶
  • 権利者名: 菊池正紀，高久田和夫，森山啓司，鈴木聖一，上園将慶
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PTC/JP2013/061666
  • 出願年月日: 2013-04-19
  • 外国