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グルタミン酸は脳内で最も一般的な興奮性神経伝達物質である。一方、GABA (gamma-amino butyric acid)は最も一般的な抑制性神経伝達物質であり、両者のバランスによって多くの脳機能が制御されている。この事から予想できるように正常な脳機能には、グルタミン酸を分泌するグルタミン酸作動性神経細胞とGABAを分泌するGABA作動性神経細胞を適切に配置する事が必須であり、両者の分化制御機構は、脳の発生メカニズムを知る上できわめて重要である。本研究は、その分子的メカニズムを解明し、神経・精神疾患の治療や 再生医療へ応用するための基盤を確立する事が目的である。
本課題では、マウスES細胞を神経細胞に誘導する課程で細胞外ヌクレオチド環境を変化させると、得られた神経細胞のサブタイプが変更される事が示された。さらに、細胞外ヌクレオチドが神経細胞サブタイプ選択を行う受容体を、薬理学的手法と分子生物学的手法により同定した。また、細胞外ヌクレオチドによる神経細胞サブタイプ選択と、既知の神経細胞タイプ選択に関与する事が報告されている因子との因果関係を明らか にし、細胞外ヌクレオチドが既知のシグナルを制御してサブタイプ選択を行う事を示した。
また、細胞外ヌクレオチドがES細胞からの神経細胞分化でのサブタイプ選択だけでなく、成体海馬由来の神経幹細胞からの神経細胞産生におけるサブタイプ選択を制御できる事、ヒトの神経幹細胞でも有効である事が示された。
最終年度では、細胞外ヌクレオチド環境を制御する事で、成体マウス海馬の組織内で新生される神経細胞のサブタイプを変更する事に成功した。さらに、成体マウス脳内の脳室下帯と呼ばれる部位から得られた神経幹細胞から得られる神経細胞のサブタイプも細胞外ヌクレオチドの調節で変更できた。
以上から、新たな神経サブタイプ特異的分化誘導機構が明らかにされた。
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