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2011 年度 実施状況報告書

TDP43プロテイノパチ-におけるRNA代謝異常:ストレス顆粒形成機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23500424
研究機関弘前大学

研究代表者

森 文秋  弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60200383)

研究分担者 丹治 邦和  弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10271800)
若林 孝一  弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50240768)
研究期間 (年度) 2011-04-28 – 2014-03-31
キーワードTDP43 / ストレス顆粒 / ブニナ小体 / FUS / optineurin / 筋萎縮性側索硬化症 / TDP43プロテイノパチー
研究概要

ストレス顆粒は、ストレス環境下で、RNAとRNA結合タンパク質によって細胞質に形成され、異常なタンパク質の集積を防ぐ。本研究では、TDP-43プロテイノパチーにおけるストレス顆粒の組織分布、細胞内局在、さらに酸化ストレスの負荷あるいは減弱時のストレス顆粒の動態を調べることにより、RNA結合タンパク質であるTDP-43の封入体形成過程、ブニナ小体、神経細胞死との関連を明らかにし、TDP-43プロテイノパチーにおけるストレス顆粒の形成機構とその意義を解明することを目的とした。本年度は、ヒト剖検組織におけるストレス顆粒の組織分布および細胞内局在を明らかにするために、筋萎縮性側索硬化症患者の下位運動ニューロンにおけるブニナ小体、TDP-43封入体とストレス顆粒の関連性を検討した。その結果、(1)ストレス顆粒マーカータンパク質の発現が、筋萎縮性側索硬化症患者の脊髄前角ニューロンでは、正常コントロールのそれよりも減弱していること、(2)ストレス顆粒マーカータンパク質は、ブニナ小体の近傍に存在していること、(3)TDP-43封入体の約10%がストレス顆粒マーカータンパク質の免疫染色性を示すことなどがわかった。これらの所見は、筋萎縮性側索硬化症の病態メカニズムにおいてストレス顆粒が重要な役割を果たしていることを示している。また、家族性筋萎縮性側索硬化症の原因遺伝子がコードするタンパク質であるFUSならびにoptineurinが、ハンチントン病を含むポリグルタミン病ならびに核内封入体病の核内封入体に局在することと併せて考えると、筋萎縮性側索硬化症以外の神経変性疾患においてもストレス顆粒が関与する病態メカニズムが想定される。ストレス顆粒が関与する病態メカニズムの解明が、筋萎縮性側索硬化症のみならず、これらの神経変性疾患の治療法開発に役立つ可能性がある。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

平成23年度は、トランスジェニックマウスに導入する変異遺伝子の選定ができていないため、TGマウスの作出が行えなかったので、TDP-43プロテイノパチーモデルマウスにおけるSG形成の動態をを検討できなかった。

今後の研究の推進方策

平成23年度はトランスジェニックマウスの発注ならびにTGマウスの作出ができなかったので、当初使用する予定の研究費を平成24年度に繰り越した。平成24年度に、繰り越した研究費により、トランスジェニックマウスの発注ならびにPrionプロモーター下にヒトTDP-43遺伝子変異を導入したTGマウス(A315TTARDBP-TG; Jackson Lab.)を購入する。一方、若年性ALS患者のTDP-43遺伝子変異を導入したTGマウスを外部委託により早急に作出すると同時に、購入したTGマウスを使用して平成24年度の計画を遂行する。

次年度の研究費の使用計画

トランスジェニックマウスの発注ならびにPrionプロモーター下にヒトTDP-43遺伝子変異を導入したTGマウス(A315TTARDBP-TG; Jackson Lab.)を購入する。一方、若年性ALS患者のTDP-43遺伝子変異を導入したTGマウスを外部委託により早急に作出する。それと同時に、購入したTGマウスを使用して、以下の平成24年度の計画であるTGマウスにおけるSGの動態の検討を行う。Prionプロモーター下にヒトTDP-43遺伝子変異を導入したTGマウス(A315TTARDBP-TG; Jackson Lab.より購入)を用いて行動学的解析ならびに生化学的解析を行う。生後2,4,8,16,32週に、頸椎脱臼後、脳を取り出し、サンプルを抽出してTDP-43、Cystatin C、SGマーカータンパク質(TIAR, TIA-1, eIF3η, HuR)をウエスタンブロットで定量する。同一週齢で、凍結切片を作成後、TDP-43、Cystatin C、SGマーカーのcDNAオリゴヌクレオチドを用いたISH法によりmRNA発現分布を検討する。さらに、免疫組織化学的解析を行う。外部委託により作出されたTGマウスを実験動物施設に検査、導入後、同様の実験を実施する。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (13件) (うち査読あり 12件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Abnormal tau deposition in neurons, but not in glial cells in the cerebral tissue surrounding arteriovenous malformation2012

    • 著者名/発表者名
      Kon T, Mori F, Tanji K, Miki Y, Tomiyama M, Baba M, Umehara Y, Kurotaki H, Wakabayashi K
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: 32 ページ: 267-271

    • DOI

      10.1111/j.1440-1789.2011.01249.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Status epilepticus associated with extensive axonal swelling in the unilateral cerebral cortex and hippocampus2012

    • 著者名/発表者名
      Mori F, Tanji K, Miki Y, Nishijima H, Baba M, Kurotaki H, Wakabayashi K
    • 雑誌名

      Neuropathol Appl Neurobiol

      巻: 38 ページ: 387-390

    • DOI

      10.1111/j.1365-2990.2011.01223.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Optineurin immunoreactivity in neuronal nuclear inclusions of polyglutamine diseases (Huntington's, DRPLA, SCA2, SCA3) and intranuclear inclusion body disease2012

    • 著者名/発表者名
      Mori F, Tanji K, Toyoshima Y, Yoshida M, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
    • 雑誌名

      Acta Neuropathol

      巻: 123 ページ: 747-749

    • DOI

      10.1007/s00401-012-0956-x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Immunohistochemical analysis of Marinesco bodies, using antibodies against proteins implicated in the ubiquitin-proteasome system, autophagy and aggresome formation2012

    • 著者名/発表者名
      Odagiri S, Tanji K, Mori F, Kakita A, Takahashi H, Kamitani T, Wakabayashi K
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: 32 ページ: 261-266

    • DOI

      10.1111/j.1440-1789.2011.01267.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Autophagic adapter protein NBR1 is localized in Lewy bodies and glial cytoplasmic inclusions and is involved in aggregate formation in alpha-synucleinopathy2012

    • 著者名/発表者名
      Odagiri S, Tanji K, Mori F, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
    • 雑誌名

      Acta Neuropathol

      巻: 124 ページ: 173-186

    • DOI

      10.1007/s00401-012-0975-7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Immunohistochemical study of microscopic globular bodies of normal human brain2011

    • 著者名/発表者名
      Odagiri S, Mori F, Tanji K, Kuroda N, Wakabayashi K
    • 雑誌名

      Biomed Res

      巻: 32 ページ: 337-342

    • URL

      http://JST.JSTAGE/biomedres/32.337

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synphilin-1-Binding Protein NUB1 is Colocalized With Nonfibrillar, Proteinase K-Resistant alpha-Synuclein in Presynapses in Lewy Body Disease2011

    • 著者名/発表者名
      Tanji K, Mori F, Kito K, Kakita A, Mimura J, Itoh K, Takahashi H, Kamitani T, Wakabayashi K
    • 雑誌名

      J Neuropathol Exp Neurol

      巻: 70 ページ: 879-889

    • DOI

      10.1097/NEN.0b013e3182303745

    • 査読あり
  • [雑誌論文] FUS immunoreactivity of neuronal and glial intranuclear inclusions in intranuclear inclusion body disease.2011

    • 著者名/発表者名
      Mori F, Tanji K, Kon T, Odagiri S, Hattori M, Hoshikawa Y, Kono C, Yasui K, Yokoi S, Hasegawa Y, Yoshida M, Wakabayashi K
    • 雑誌名

      Neuropathol Appl Neurobiol

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1111/j.1365-2990.2011.01217.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ubiquitin-related proteins in neuronal and glial intranuclear inclusions in intranuclear inclusion body disease2011

    • 著者名/発表者名
      Mori F, Tanji K, Odagiri S, Hattori M, Hoshikawa Y, Kono C, Yasui K, Yokoi S, Hasegawa Y, Kamitani T, Yoshida M, Wakabayashi K
    • 雑誌名

      Pathol Int

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 筋萎縮性硬化症とTDP432011

    • 著者名/発表者名
      森 文秋、丹治邦和、若林孝一
    • 雑誌名

      Cognition and Dementia

      巻: 10 ページ: 113-120

  • [雑誌論文] Dysfunction of extrasynaptic GABAergic transmission in PRIP-1 KO mice is associated with an epilepsy phenotype2011

    • 著者名/発表者名
      Zhu G, Yoshida S, Migita K, Yamada J, Mori F, Tomiyama M, Wakabayashi K, Kanematsu T, Hirata M, Kaneko S, Ueno S, Okada M
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther

      巻: 340 ページ: 520-528

    • DOI

      jpet.111.182386 [pii] 10.1124/jpet.111.182386

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Alteration of autophagosomal proteins (LC3, GABARAP and GATE-16) in Lewy body disease2011

    • 著者名/発表者名
      Tanji K, Mori F, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
    • 雑誌名

      Neurobiol Dis

      巻: 43 ページ: 690-697

    • DOI

      S0969-9961(11)00191-4 [pii] 10.1016/j.nbd.2011.05.022

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The AAA-ATPase VPS4 Regulates Extracellular Secretion and Lysosomal Targeting of alpha-Synuclein2011

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa T, Konno M, Baba T, Sugeno N, Kikuchi A, Kobayashi M, Miura E, Tanaka N, Tamai K, Furukawa K, Arai H, Mori F, Wakabayashi K, Aoki M, Itoyama Y, Takeda A
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 6 ページ: e29460

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0029460 PONE-D-11-16721 [pii]

    • 査読あり
  • [学会発表] Immunoreactivity of ubiquitin-related proteins in neuronal and glial intranuclear inclusions in intranuclear inclusion body disease2011

    • 著者名/発表者名
      Mori F, Tanji K, Odagiri S, Hattori M, Hoshikawa Y, Kono C, Yasui K, Yokoi S, Hasegawa Y, Kamitani T, Yoshida M, Wakabayashi K
    • 学会等名
      The Second Congress of Asian Society of Neuropathology
    • 発表場所
      Beijing, China
    • 年月日
      November 5th, 2011
  • [学会発表] 熱処理後proteinase K処理によるTDP-43免疫染色性の増強2011

    • 著者名/発表者名
      森 文秋、丹治 邦和、柿田 明美、高橋 均、若林 孝一
    • 学会等名
      第52回日本神経病理学会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2011年6月4日
  • [学会発表] 核内封入体病におけるFUSの免疫組織化学的検討2011

    • 著者名/発表者名
      森 文秋、丹治邦和、今 智矢、小田桐紗織、服部 学、星川恭子、河野親夫、安井敬三、横井聡、長谷川康博、吉田真理、若林孝一
    • 学会等名
      第52回日本神経病理学会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2011年6月4日
  • [学会発表] 軸索腫脹を伴う層状壊死を左大脳半球優位に認めた痙攣重積の1剖検例2011

    • 著者名/発表者名
      森 文秋、丹治 邦和、三木 康生、西嶌 春生、馬場 正之、黒滝 日出一、若林 孝一
    • 学会等名
      第52回日本神経病理学会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2011年6月4日

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公開日: 2013-07-10  

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