研究課題
選択的オートファジーの主要アダプタータンパク質であるp62/SQSTM1は、恒常的オートファジーによって常に分解されている。オートファジーが誘導されるとp62は迅速にオートファジーシステムにより分解されるが、同時にp62の遺伝子発現も誘導される。この時、ユビキチン化された異常タンパク質は、リン酸化されたp62によりオートファゴソームにターゲティングされると考えられる。これらのことは、異常タンパク質をオートファジーで分解する能力は、細胞内p62の量とそのリン酸化状態により規定されるとも考えられる。本研究では、ヒトp62のプロモーターをクローニングし、p62の遺伝子発現によりGFPタンパク質を発現するレポーターシステムを構築し、Neuro2a細胞とHEK293細胞に安定的に組み込んだ細胞株を樹立した。この細胞株を用いて、p62の遺伝子発現に変化を与える薬剤のスクリーニング行い、p62プロモーター活性に影響を与える10種の薬剤を同定した。そのうちの一つは、p62の発現を誘導し、ハンチントン病モデル細胞においてもハンチンチンタンパク質の凝集を抑制した。しかしながら、p62のリン酸化による選択的オートファジーの促進効果はわずかであった。これは、定常常態におけるp62のS403リン酸化反応の効率が高くないことに起因していると考えられる。本研究の結果から、p62は酸化ストレス以外にも発現誘導がかかるシステムを持っていることが強く示唆された。本研究成果の一部は2011年にMolecular Cell誌に掲載され、またp62のリン酸化と選択的オートファジーに関する成果は、現在論文投稿中である。また、それ以外の成果についても、別の論文として発表することを予定している。
すべて 2015 2014
すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件)
Human Molecular Genetics
巻: 24 ページ: 1092-1105
10.1093/hmg/ddu522
Genes to Cells
巻: 3 ページ: 209-224
10.1111/gtc.12125
PLoS Genetics
巻: 10 ページ: e1004861
10.1371/journal.pgen.1004861
医学のあゆみ
巻: 250 ページ: 489-494
