脳内ストレス応答を制御する蛋白質チロシンリン酸化シグナルの解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23500437
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 大西 浩史 群馬大学, 保健学研究科, 教授 (70334125)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2015-03-31
• キーワード: 神経細胞 / シグナル伝達 / 脳 / ストレス / 行動

研究実績の概要

脳に発現する膜型分子SIRPαは、強制水泳ストレスを受けたマウスの脳内で強くリン酸化を受け、またこのシグナルの欠損は強制水泳中のマウスの無動時間（＝動物のうつ様行動）を増加させる。昨年度までに、脳内SIRPαチロシンリン酸化は、強制水泳時の浸水により引き起こされる低体温が主要な原因となることなどを見いだしていた。本年度は、SIRPαのリガンドであるCD47のKOマウスについて網羅的行動解析の結果をまとめ、CD47 KOマウスの場合もSIRPα KOマウスと同様に、尾懸垂ストレスなどの体温変化を伴わないストレスに対しては行動異常を示さないことなどを報告した。また、SIRPαの下流シグナル分子であるShp2について、神経細胞特異的なShp2 KOマウスを作製して強制水泳テストを行ったが、SIRPα KOマウスとは逆に無動行動が増加することが分かった。その後、この行動変化の原因としてShp2コンディショナルKOマウスが多動行動の表現型をもつこと見いだし報告している。また、低温ストレス応答行動を制御するシグナル系を明らかにするために、脳内からSIRPαを免疫沈降し、低温ストレスの有無でタンパク質複合体の変化を検討することに取り組んでおり、条件検討を完了させている。さらに昨年度までの解析で、全身性SIRPαKOマウスの脳内でミクログリアが活性化していることなどを明らかにしており、SIRPαが脳内ミクログリアの恒常性の制御を介して行動を制御する可能性を新たに見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Shp2 in forebrain neurons regulates synaptic plasticity, locomotion, and memory formation in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kusakari S, Saitow F, Ago Y, Shibasaki K, Sato-Hashimoto, M., Matsuzaki, Y., Kotani T, Murata Y, Hirai H, Matsuda T, Suzuki H, Matozaki T, Ohnishi H
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 35 ページ: 1557-1572
  • DOI: 10.1128/MCB.01339-14.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The CD47-SIRPα signaling system: its physiological roles and therapeutic application (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Kotani T, Ohnishi H, Matozaki T
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 155 ページ: 335-344
  • DOI: 10.1093/jb/mvu017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive behavioral analysis of Cluster of Differentiation 47 knockout mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Koshimizu H, Takao K, Matozaki T, Ohnishi H, Miyakawa T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 ページ: e89584
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089584.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autoimmune animal models in the analysis of the CD47-SIRPα signaling pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Saito Y, Kaneko T, Kotani T, Kaneko Y, Ohnishi H, Matozaki T
  • 雑誌名: Methods 巻: 65 ページ: 254-259
  • DOI: 10.1016/j.ymeth.2013.09.016.
  • 査読あり
• [学会発表] Essential role of SIRPα on dendritic cells in organization and homeostasis of the spleen (2014)
  • 著者名/発表者名: Washio K, Kotani T, Respatika D, Murata Y, Saito Y, Okazawa H, Ohnishi H, Fukunaga A, Nishigori C, Matozaki T
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Immunological analysis of autoimmune nephritis observed in DC-specific Shp1 conditional knockout mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Kaneko Y, Hiromura K, Ohishi Y, Kinoshita M, Ohnishi H, Matozaki T, Nojima Y
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Functional analysis of protein tyrosine phosphatase Shp2 in post-mitotic neurons (2014)
  • 著者名/発表者名: Kusakari S, Saitow F, Hashimoato M, Matsuzaki Y, Kotani T, Murata Y, Hirai H, Suzuki H, Matozaki T, Ohnishi H
  • 学会等名: 11th International Conference on Protein Phosphatase Protein Phosphatases in Health and Diseases
  • 発表場所: 東北大学医学部 艮陵会館 （宮城県仙台市）
  • 年月日: 2014-11-12 – 2014-11-14
• [学会発表] Regulation of microglial homeostasis through cell-cell interaction signal (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato-Hashimoto M, Hayashi Y, Kusakari S, Kotani T, Murata Y, Matozaki T, Ohnishi H
  • 学会等名: Neuroscience 2014 第３７回日本神経科学大会 The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] Functional Analysis of protein tyrosine phosphatase Shp2 in the adult forebrain neurons (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi H, Kusakari S, Saitow F, Hashimoto M, Matsuzaki Y, Kotani T, Murata Y, Hirai H, Suzuki H, Matozaki T
  • 学会等名: Neuroscience 2014 第３７回日本神経科学大会 The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割 Role of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in maintaining homeostasis of the intestinal epithelium (2014)
  • 著者名/発表者名: 小谷武徳、山下博成、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂・東大寺総合文化センター・奈良国立博物館（奈良県）
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [学会発表] 樹状細胞とSLE：樹状細胞特異的SHP-1欠損マウスの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣村桂樹、渡辺光治、大石裕子、金子和光、斎藤泰之、金子哲也、高岸憲二、 大西浩史、的崎 尚、野島美久
  • 学会等名: 第58回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 国際間パミール（東京）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [図書] 脳内環境 ー 維持機構と破綻がもたらす疾患研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: （編集）高橋良輔、漆谷真、山中宏二、樋口真人 （著者）大西浩史 他
  • 総ページ数: 228（114-118）
  • 出版者: 株式会社 メディカルドゥ
• [備考] 群馬大学 大西研究室ホームページ
  • URL: http://biosignal.dept.med.gunma-u.ac.jp/