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マウスSM/J系統とA/J系統を起源として申請者らにより作出されたコンソミック系統群等は、複雑な多因子遺伝形質の原因遺伝子解析に極めて有効な体系的遺伝解析系である。ストレプトゾトシン(STZ)は膵膵β細胞の破壊作用を有し糖尿病誘発剤として汎用されている。A/J系統はSTZ誘発糖尿病感受性である事から、上記体系的遺伝解析系を駆使して膵島脆弱性を規定すると推定されるSTZ誘発糖尿病感受性遺伝子の同定を目的とした解析を行った。25年度までの解析により、A/J系統の第11番染色体(Chr.11)中央部(28～53Mb)に主要なSTZ感受性遺伝子が存在することが判明し、この領域内にMpg(N-methylpurine-DNA glycosylase)というSTZ感受性への関与が考えられる有力な候補遺伝子を見出していた。26年度は樹立が遅れていた3系統の候補領域内(Chr.11の28～53Mb)を分断化したサブ・コンジェニック系統群のSTZ感受性を解析した。その結果、STZ感受性遺伝子の存在領域をD11Mit163(27.7Mb)-D11Mit51(36.4Mb)の8.7Mbに限局することができた。Mpg遺伝子はこの領域内存在しているうえ、A/J系統のMpg遺伝子にはMPGの酵素活性に必須でかつ種間でのアミノ酸配列が高度に保存されている領域内に存在する132番目のアミノ酸がアラニンからセリンに置換していた。更に、A/J系統と同様に極端なSTZ誘発糖尿病感受性を示すMSM系統やNZW系統はMpg遺伝子に同じ変異を有していた。STZによる膵β細胞死の機構として、DNA損傷が過剰に起きるとPARP1活性が急上昇しその基質となる細胞内NADが枯渇して膵β細胞死に至るという岡本理論がよく知られている。MPGは損傷塩基の認識除去に関与していることから、A/J系統ではMpg遺伝子の変異により膵β細胞内に取り込まれたSTZにより損傷した塩基の認識除去が過剰に起きてPARP1活性が急上昇する事がSTZ感受性の原因であると考えられた。
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