ヘッジホッグシグナル伝達異常により発症する腫瘍の腫瘍化機序の解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23501269
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 宮下 俊之 北里大学, 医学部, 教授 (60174182)
• キーワード: 母斑基底細胞癌症候群 / PTCH1 / 癌抑制遺伝子

研究概要

母斑基底細胞癌症候群（NBCCS）は常染色体性優性の高発癌性遺伝病であり、骨格を中心とする小奇形を伴うことが多い。好発する腫瘍としては基底細胞癌、髄芽腫が知られるが、顎骨にできる角化嚢胞性歯原性腫瘍（KCOT）と呼ばれる良性腫瘍の発症頻度も高い。責任遺伝子はヘッジホッグ受容体をコードするPTCH1であるが、SUFUの変異も稀ながら報告されている。
NBCCSに発症する腫瘍の発症機序を明らかにするため、NBCCS症例に発症した髄芽腫1例、髄膜腫2例、卵巣平滑筋腫1例について血液及び腫瘍組織の遺伝子解析を行なった。
末梢血からは髄膜腫の1例からSUFUの、それ以外の症例からはPTCH1の配偶子変異が同定された。腫瘍組織の解析では髄芽腫、髄膜腫、卵巣平滑筋腫のそれぞれ1例においてはPTCH1の配偶子変異に加えて同遺伝子の正常アレルの欠損（すなわちLOH）、あるいは配偶子変異と同一アレルのフレームシフト変異が認められ、これが腫瘍化につながる2nd hitと考えられた。残る髄膜腫の1例からは配偶子変異が同定されたSUFU遺伝子にさらなる変異は見出されなかった。
KCOTにおいては明らかな2nd hitは見つからないという平成24年度までの研究結果と、KCOT以外の腫瘍では癌抑制遺伝子と考えられるPTCH1の配偶子変異（1st hit）に加えて生じた2nd hitが腫瘍化に関与することが多いという平成25年度の研究結果から、KCOTと他の腫瘍とは異なる分子機序で生じている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Downregulation of microRNA-431 by human interferon-β inhibits viability of medulloblastoma and glioblastoma cells via upregulation of SOCS6. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka.T., Arai, M., Jiang, X., Sugaya, S., Kanda, T., Fujii, K., Kita, K., Sugita, K., Imazeki, F., Miyashita, T., Kaneda, A., and Yokosuka, O.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 44 ページ: 1685-1690
  • DOI: 10.3892 /ijo.2014.2317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of FK506 binding protein 5 (FKBP5) in osteoclast differentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kimura, M., Nagai, T., Matsushita. R., Hashimoto. A., Miyashita. T., and Hirohata. S.
  • 雑誌名: Mod. Rheumatol. 巻: 23 ページ: 1133-1139
  • DOI: 10.1007/s10165-012-0809-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frameshift mutation in the PTCH2 gene can cause nevoid basal cell carcinoma syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii. K., Ohashi, H. ,Suzuki, M., Hatsuse, H., Shiohama, T., Uchikawa, H., and Miyashita, T.
  • 雑誌名: Fam. Cancer 巻: 12 ページ: 611-614
  • DOI: 10.1007/s10689-013-9623-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Falx cerebri calcification and microphthalmia in Gorlin syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y., Fujita T., Fujii, K., and Miyashita, T.
  • 雑誌名: Neurol. Clin. Neurosci. 巻: 1 ページ: 88-89
  • DOI: 10.1111/ncn3.17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of keratocystic odontogenic tumors developing in nevoid basal cell carcinoma syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, M.,Nagao, K., Hatsuse, H., Sasaki, R., Saito, K., Fujii, K., Miyashita, T.
  • 雑誌名: Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. 巻: 116 ページ: 348-353
  • DOI: 10.1016/j.oooo.2013.06.017
  • 査読あり
• [学会発表] Functional analysis of a sonic hedgehog signaling pathway inhibitor SUFU (2013)
  • 著者名/発表者名: 長尾和右、宮下俊之
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] PTCH1遺伝子以外の遺伝子変異によって発症する母斑基底細胞癌症候群 ―多遺伝子1症候群?―
  • 著者名/発表者名: 宮下俊之、鈴木麻衣子、長尾和右、初瀬弘美、藤井克則
  • 学会等名: 第17回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 別府
• [学会発表] グルココルチコイド誘導性アポトーシスの解析
  • 著者名/発表者名: 岩井祐二郎、高山吉永、亀山孝三、初瀬洋美、長尾和右、宮下俊之
  • 学会等名: 第26回北里大学バイオサイエンスフォーラム
  • 発表場所: 相模原
• [学会発表] Gorlin症候群におけるPTCH2変異の同定
  • 著者名/発表者名: 藤井克則、大橋博文、内川英紀、塩浜直、宮下俊之
  • 学会等名: 第25回千葉県小児神経懇話会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] CRISPR/Cas9システムを用いたヘッジホッグシグナル伝達系構成遺伝子ノックアウト細胞株の作製
  • 著者名/発表者名: 長尾和右、遠藤葉月、加藤千勢、初瀬洋美、高山吉永、亀山孝三、宮下俊之
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [備考] 北里大学医学部分子遺伝学
  • URL: http://www.med.kitasato-u.ac.jp/~molgen/