成熟Ｔ細胞腫瘍で強く発現するケモカイン受容体ＣＣＲ７の発現制御機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23501273
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 義江 修 近畿大学, 医学部, 教授 (10166910)
• 研究分担者: 中山 隆志 近畿大学, 薬学部, 教授 (60319663) ; 樋口 智紀 近畿大学, 医学部, 助教 (00448771)
• キーワード: CCR7 / 転写因子 / ATL / CTCL

研究概要

これまで我々は、成人T細胞白血病/リンパ腫（ATL）におけるケモカイン受容体の発現とその役割について報告してきた（Blood 2002, 他5報）。我々の研究はATLの起源細胞や組織浸潤を説明するだけでなく、CCR4発現に関わる転写因子FRA-2がATLの新規発がん遺伝子であることも明らかにした。また我々はATLでのCCR7発現がリンパ節浸潤と相関することを報告したが（Blood 2000）、ATLでのCCR7発現に関わる転写因子やそのATL発がんとの関係は不明なままであった。昨年度までに我々は、ATLにおけるCCR7の転写活性化領域を決定し、その領域に存在する新規DNA結合配列GAGGAGに結合する転写因子の同定を試みた。その結果、zinc-finger proteinを含む数種類の転写因子が得られた。また、ATLとは異なるT細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）細胞株JurkatでのCCR7の発現には違う転写活性化領域が関与することも明らかにした。
本年度は、GAGGAG配列に作用する転写因子群のATLおよびATLと類似する皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）における発現解析を行った。その結果、ATLおよびCTCL細胞株では共通してZFYVE19が発現することを明らかにした。しかしながら、CCR7が発現していないT-ALL細胞株でもZFYVE19の発現が確認されたことから、ZFYVE19はさらに他の転写因子などと共同してATLおよびCTCLでのCCR7発現を誘導することが示唆され、その同定を目指して研究を続けている。
また我々は、ATLやCTCLにおいてCCR4発現に関わる転写因子FRA-2の下流遺伝子としてSOX4を同定し、さらにSOX4が抗腫瘍薬の標的として近年注目されているHDACファミリーのひとつHDAC8の発現を誘導することを明らかにした（Blood 2013）。本研究で見出したZFYVE19とそれと共同する未知の転写因子も、FRA-2/SOX4と同様にATLおよびCTCLにおける新たな発がん遺伝子カスケードを形成する可能性があり、本研究はこれらの成熟型T細胞性腫瘍の診断・治療に有用な情報を提供すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Generation of colonic IgA-secreting cells in the caecal patch. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Masahata, Eiji Umemoto, Hisako Kayama, Manato Kotani, Shota Nakamura, Takashi Kurakawa, Junichi Kikuta, Kazuyoshi Gotoh, Daisuke Motooka, Shintaro Sato, Tomonori Higuchi, Yoshihiro Baba, Tomohiro Kurosaki, Makoto Kinoshita, Yosuke Shimada, Taishi Kimura, Ryu Okumura, Akira Takeda, Masaru Tajima et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] International Union of Pharmacology. LXXXIX. Update on the extended family of chemokine receptors and introducing a new nomenclature for atypical chemokine receptors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Francoise Bachelerie, Adit Ben-Baruch, Amanda M. Burkhardt, Christophe Combadiere, Joshua M. Farber, Gerard J. Graham, Richard Horuk, Alexander Hovard Sparre-Ulrich, Massimo Locati, Andrew D. Luster, Alberto Mantovani, Kouji Matsushima, Philip M. Murphy, Robert Nibbs, Hisayuki Nomiyama, Christine A. Power et al.
  • 雑誌名: Pharmacological Reviews 巻: 66(1) ページ: 1-79
  • DOI: 10.1124/pr.113.007724.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paracrine activation of MET promotes peritoneal carcinomatosis in scirrhous gastric cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lu Zhao, Kazuo Yasumoto, Atsuhiro Kawashima, Takayuki Nakagawa, Shinji Takeuchi, Tadaaki Yamada, Kunio Matsumoto, Kazuhiko Yonekura, Osamu Yoshie, Seiji Yano.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104(12) ページ: 1640-1646
  • DOI: 10.1111/cas.12301.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome diversification mechanism of rodent and Lagomorpha chemokine genes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanako Shibata, Hisayuki Nomiyama, Osamu Yoshie, Sumio Tanase.
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2013 ページ: 856265
  • DOI: 10.1155/2013/856265.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOX4 is a direct target gene of FRA-2 and induces expression of HDAC8 in adult T-cell leukemia/lymphoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Higuchi, Takashi Nakayama, Tokuzo Arao, Kazuto Nishio, Osamu Yoshie.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121(18) ページ: 3640-3649
  • DOI: 10.1182/blood-2012-07-441022.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The importance of CCR4 and CCR6 in experimental autoimmune encephalomyelitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kota Moriguchia, Katsuichi Miyamoto, Noriko Tanaka, Osamu Yoshie, Susumu Kusunoki.
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 257(1-2) ページ: 53-58
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2013.02.002.
  • 査読あり
• [学会発表] Attenuation of bleomycin-induced mice pulmonary fibrosis by in vivo treatment of HSP27 siRNA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ah-Mee Park, Osamu Yoshie, Akiko Watanabe, Tomonori Higuchi, Eiko Honda, Hiroshi Munakata.
  • 学会等名: SFRRI2014
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • 年月日: 20140323-20140326
• [学会発表] Fra-2-SOX4 oncogenic cascade plays a critical role in cell growth of adult T-cell leukemia/lymphoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Higuchi, Takashi Nakayama, Osamu Yoshie.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 20131003-20131005