変異型ｐ５３の再活性化を介した抗癌剤感受性の向上に関する研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23501278
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 尾崎 俊文 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ, 研究員 (40260252)
• キーワード: がん抑制遺伝子

研究概要

変異型 p53 のコンフォーメーションシフトを介してその再活性化を誘導する機能を持つ蛋白質を同定する目的で、酵母の two-hybrid screening 法を用いて、変異型 p53 の DNA 結合ドメインに結合する蛋白質の同定を試みたところ、コシャペロン機能を持つ DnaJC7 を見いだした。哺乳動物由来の培養細胞を用いた免疫沈降実験の結果から、この DnaJC7 は変異型 p53 のみならず、野生型 p53 とも複合体を形成することが明らかになった。興味深いことに、DnaJC7 は野生型 p53 からの MDM2 の解離を促進することによって、野生型 p53 の安定性を増強するとともに、その転写因子としての活性を亢進させることが明らかになった。加えて、DnaJC7 は野生型 p53 依存性の PARP の切断をさらに促進することから、そのアポトーシス誘導能をも亢進させることが示唆された。一方で、DnaJC7 は変異型 p53 の再活性化を促すことは検出されなかったが、変異型 p53 が有する野生型 p53 に対するドミナントネガテイブ効果を著しく抑制する新たな機能を持つことが、ルシフェラーゼレポーターアッセイ法による解析によって判明した。これらの実験結果は、少なくとも野生型と変異型 p53 が共存するがん細胞においては、DnaJC7 の過剰発現によって変異型 p53 の負の効果を低下させ、野生型 p53 の安定性の増強効果を介して、その野生型 p53 依存性のアポトーシスを起動させることで、DNA 損傷性の抗がん剤によるがん細胞死を効率よく実行させることが可能になるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of malignant phenotypes of human osteosarcoma cells by a gene silencer Pyrrole-Imidazole polyamide targeting E-box. (2014)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi M, Fujiwara K, Nakai Y, Ozaki T, Koshikawa N, Kojima T, Kataba M, Oguni A, Matsuda H, Yoshida Y, Tokuhashi Y, Fukuda N, Ueno T, Soma M, and Nagase H.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 4 ページ: 328-334
  • DOI: 10.1016/j.fob.2014.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor-type protein tyrosine phosphatase κ (PTPRK) directly dephosphorylates CD133 and regulates downstream AKT activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimozato O, Waraya M, Nakashima K, Soda H, Takiguchi N, Yamamoto H, Takenobu H, Uehara H, Ikeda E, Matsushita S, Kubo N, Nakagawara A, Ozaki T, Kamijo T.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 未定 ページ: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-chaperon DnaJC7/TPR2 enhances p53 stability and activity through blocking the complex formation between p53 and MDM2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubo N, Wu D, Yoshihara Y, Sang M, Nakagawara A, Ozaki T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 430 ページ: 1034-1039
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.11.121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Runt-related transcription factor 2 (RUNX2) inhibits p53- dependent apoptosis through the collaboration with HDAC6 in response to DNA damage. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Wu D, Sugimoto H, Nagase H, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: e610 ページ: e610
  • DOI: 10.1038/cddis.2013.127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dependence receptor UNC5D mediates nerve growth factor depletion-induced neuroblastoma regression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhu Y, Li Y, Haraguchi S, Yu M, Ohira M, Ozaki T, Nakagawa A, Ushijima T, Isogai E, Koseki H, Nakamura Y, Kong C, Mehlen P, Arakawa H, Nakagawara A.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 123 ページ: 2935-2947
  • DOI: 10.1172/JCI65988
  • 査読あり
• [雑誌論文] NFBD1/MDC1 is phosphorylated by PLK1 and controls G2/M transition through the regulation of a TOPOIIα-mediated decatenation checkpoint. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Ozaki T, Hirota T, Nakagawara A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: e82744 ページ: e82744
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082744
  • 査読あり
• [学会発表] RUNX2 inhibits p53-dependent apoptosis following DNA damage in collaboration with HDAC6
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Sugimoto H, Nakagawara A, Nagase H.
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: YOKOHAMA
• [学会発表] Phosphorylation of NFBD1/MDC1 by plk1 regulates decatenation checkpoint-mediated G2/M transition
  • 著者名/発表者名: Ando K, Ozaki T, Hirota T, Nakagawara A.
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: YOKOHAMA