末梢におけるＦＯＸＰ３陽性制御性Ｔ細胞への分化メカニズム解析とがん治療への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23501284
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 宮原 慶裕 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10582083)
• キーワード: 腫瘍免疫

研究概要

抗腫瘍免疫応答を減弱させるCD4+CD25+Foxp3+制御性T細胞（Tregs）の機能を抑制することにより、効果的に癌治療が行える可能性が考えられる。今研究において、申請者らが独自に作製したJak3阻害剤を使用したinduced Tregs(iTreg)細胞培養システム (野生型マウスより単離した末梢未感作CD4+CD25-T細胞を用いJak3阻害剤存在下で3日間培養を行うことにより、Foxp3陰性のiTreg前駆細胞に分化させ、その後IL-2を添加した培地にて培養を続けることによりFoxp3陽性iTreg細胞に分化増殖させる培養法)を用い、どのようなサイトカイン等の因子がこの培養系に影響を与えるか検討を行った。サイトカイン及び中和抗体の投与により、Jak3阻害剤の標的が主にIL-2のシグナリングであることを見出した。さらに、Foxp3陰性iTreg前駆細胞からFoxp3陽性iTreg細胞への分化段階においては、この分化段階をIL-2が強く促進しIL-4が強く阻害する現象を明らかにした。IL-2のシグナリングには多様な作用がある現象を見出したことと併せて、IL-4シグナリングの下流に位置するSTAT6ノックアウトマウスを用いた検討において、野生型と比較しより頻度が高くiTreg細胞に分化しやすくなる現象を確認している。一方、Jak3阻害剤を使用する代替として、anti-TCRb抗体（H57-597）の使用がIn vitro及びIn vivoにおいて６日後に有意にFoxP3陽性細胞の頻度を高めることを見出し、同抗体のマウスIn vivoへの投与がallograftの生着を延長することを見出した。これらの結果は、将来的に腫瘍局所でのiTregの機能を抑制し効果的な癌治療を開発する基盤となると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Interleukin-21 is a critical regulator of CD4 and CD8 T cell survival during priming under Interleukin-2 deprivation conditions (2014)
  • 著者名/発表者名: Khattar M, Miyahara Y, Schroder PM, Xie A, Chen W, Stepkowski SM
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(1) ページ: e85882
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose-dependent effects of NY-ESO-1 protein vaccine complexed with cholesteryl pullulan (CHP-NY-ESO-1) on immune responses and survival benefits of esophageal cancer patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, Wada H, Muro K, Niwa Y, Ueda S, Miyata H, Takiguchi S, Sugino SH, Miyahara Y, Ikeda H, Imai N, Sato E, Yamada T, Osako M, Ohnishi M, Harada N, Hishida T, Doki Y, Shiku H
  • 雑誌名: Journal of translational medicine 巻: 5;11 ページ: 246
  • DOI: 10.1186/1479-5876-11-246
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dynamic dual role of IL-2 signaling in the two-step differentiation process of adaptive regulatory T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Guo Z, Khattar M, Schroder PM, Miyahara Y, Wang G, He X, Chen W, Stepkowski SM
  • 雑誌名: Journal of immunology 巻: 190(7) ページ: 3153-3162
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1200751
  • 査読あり
• [学会発表] Adoptive transfer of TCR gene-transduced lymphocytes targeting MAGE-A4 for refractory esophageal cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Miyahara, Shinichi Kageyama, Hiroaki Ikeda, Mikiya Ishihara, Naoyuki Katayama, Daisuke Tomura, Ikuei Nukaya, Junichi Mineno, Kazuto Takesako, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: ITOC-1 Immunotherapy of Cancer Conference
  • 発表場所: ミュンヘン ドイツ
  • 年月日: 20140312-20140314
• [学会発表] HLA-A0206+ NY-ESO-1+ tumor cell lines can be recognized by HLA-A0201 restricted-NY-ESO-1(p157-165) specific TCRs (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Miyahara, Sahoko Sugino, Linan Wang, Kiyotaka Kuzushima, Tomonobu Fujita, Yutaka Kawakami, Sachiko Okamoto, Yasunori Amaishi, Junichi Mineno, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] Immuno-monitoring of adoptive immunotherapy using patient’s autologous T cells redirected by MAGE-A4 specific TCR gene transduction (2013)
  • 著者名/発表者名: Sahoko Sugino, Yoshihiro Miyahara, Shugo Ueda, Takeshi Ishikawa, Satoshi Kokura, Hiroaki Ikeda, Shinichi Kageyama, Ikuei Nukaya, Daisuke Tomura, Hirofumi Yoshioka, Junichi Mineno, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20131003-20131005