白血病細胞の機能薬理に基づく抗腫瘍薬耐性の克服とテーラーメイド化学療法の確立

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23501307
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 山内 高弘 福井大学, 医学部附属病院, 講師 (90291377)
• キーワード: 白血病 / 化学療法 / 機能薬理 / 耐性克服 / テーラーメイド / ヌクレオシドアナログ

研究概要

急性骨髄性白血病の治療成績向上のために化学療法のkey drugシタラビンの耐性克服が重要である。
最終年度では、シタラビン耐性亜株にて薬剤活性経路が若干異なるシタラビン類似新薬クロファラビンはシタラビン耐性克服すると仮説した。以前樹立したシタラビン耐性白血病細胞亜株では、増殖抑制試験でシタラビン20倍耐性にもかかわらず、クロファラビンにはわずか6倍耐性と感受性が保持されかつアポトーシス死も誘導された。シタラビン耐性亜株では細胞内活性体シタラビン3リン酸が親株の1/10であったが、クロファラビン3リン酸は50%生成能力が残存しシタラビン耐性細胞でのクロファラビン感受性保持に関与したと推測された。
研究期間全体では、新薬クロファラビンの作用機序と耐性機序を解明することで白血病細胞機能に基づく薬剤感受性からテーラーメイド化学療法を確立を目指した。クロファラビンの耐性機序は白血病細胞の機能薬理の面からシタラビンの耐性機序と異なり、一つは3種の細胞膜トランスポーターの低下と2種の細胞内リン酸化酵素の低下によるクロファラビン3リン酸生成低下、もう一つはアポトーシス関連蛋白Bcl2の強発現によるアポトーシス抵抗性であった。これら複数の機序によりクロファラビン耐性細胞ではシタラビンに完全交差耐性を示した。一方シタラビン耐性細胞ではトランスポーター、リン酸化酵素いずれも1つのみの関与でクロファラビンは3リン酸体を生成し感受性を保持した。すなわちクロファラビンによるシタラビン耐性克服を機能薬理学の点から明確にすることが可能であった。さらに細胞内3リン酸体とBcl2が抗腫瘍効果のsurrogateになることが示唆された。
白血病細胞の機能薬理に基づく上述のsurrogateを利用しクロファラビンとシタラビンの抗腫瘍効果を予測することでテーラーメイド療法を確立することは、致死的毒性を内包する化学療法においてきわめて意義深いことと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Controlling serum uric acid using febuxostat in cancer patients at risk of tumor lysis syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ｔａｋａｉ Ｍ， Ｙａｍａｕｃｈｉ Ｔ，Fujita K, Lee S, Ookura M, Kishi S, Urasaki Y, Yoshida A, Iwasaki H, Ueda T.
  • 雑誌名: Oncol Let 巻: 7 ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Influence of Peripheral Blood Cell Counts in Advanced Diffuse Large B-cell Lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Tasaki T, Tai K, Ikegaya S, Takagi K, Negoro E, Kishi S, Yoshida A, Iwasaki H, Ueda T.
  • 雑誌名: Oncol Let 巻: 7 ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Purine analog-like properties of bendamustine underlie rapid activation of DNA damage response and synergistic effects with pyrimidine analogues in lymphoid malignancies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka N, Kikuchi J, Yamauchi T, Koyama D, Wada T, Uesawa M, Akutsu M, Mori S, Nakamura Y, Ueda T, Kano Y, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 13 ページ: e90675
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0090675. eCollection 2014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] BIM(EL) is a key effector molecule in oxidative stress-mediated apoptosis in acute myeloid leukemia cells when combined with arsenic trioxide and buthionine sulfoximine. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Komatsu T, Shigemi H, Yamauchi T, Fujii Y.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 14 ページ: 27
  • DOI: doi: 10.1186/1471-2407-14-27.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of CD56 is an unfavorable prognostic factor for acute promyelocytic leukemia with higher initial white blood cell counts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Takeshita A, Kishimoto Y, Kiyoi H, Okada M, Yamauchi T, Emi N, Horikawa K, Matsuda M, Shinagawa K, Monma F, Ohtake S, Nakaseko C, Takahashi M, Kimura Y, Iwanaga M, Asou N, Naoe T; Japan Adult Leukemia Study Group.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 ページ: 97-104
  • DOI: doi: 10.1111/cas.12319. Epub 2014 Jan 9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytarabine-resistant leukemia cells are moderately sensitive to clofarabine in vitro. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Uzui K, Nishi R, Shigemi H, Ueda T.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 34 ページ: 1657-1662
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I study of clofarabine in adult patients with acute myeloid leukemia in Japan. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Yamauchi T, Ando K, Nagai T, Kakihana K, Miyata Y, Uchida T, Tabata Y, Ogura M.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 43 ページ: 1177-1183
  • DOI: doi: 10.1093/jjco/hyt155. Epub 2013 Oct 14.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of hematopoietic stem cell transplantation for relapsed acute promyelocytic leukemia: a retrospective analysis of JALSG-APL97. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita H, Asou N, Iwanaga M, Hyo R, Nomura S, Kiyoi H, Okada M, Inaguma Y, Matsuda M, Yamauchi T, Ohtake S, Izumi T, Nakaseko C, Ishigatsubo Y, Shinagawa K, Takeshita A, Miyazaki Y, Ohnishi K, Miyawaki S, Naoe T; Japan Adult Leukemia Study Group.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 1339-1345
  • DOI: doi: 10.1111/cas.12230. Epub 2013 Aug 5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A high serum uric acid level is associated with poor prognosis in patients with acute myeloid leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Negoro E, Lee S, Takai M, Matsuda Y, Takagi K, Kishi S, Tai K, Hosono N, Tasaki T, Ikegaya S, Inai K, Yoshida A, Urasaki Y, Iwasaki H, Ueda T.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 33 ページ: 3947-3951
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detectable Wilms' tumor-1 transcription at treatment completion is associated with poor prognosis of acute myeloid leukemia: a single institution's experience. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Negoro E, Lee S, Takai M, Matsuda Y, Takagi K, Kishi S, Tai K, Hosono N, Tasaki T, Ikegaya S, Yoshida A, Urasaki Y, Iwasaki H, Ueda T.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 33 ページ: 3335-3340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variation of urate transport in the nephrons in subtypes of hyperuricemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nishi R, Tanaka T, Takagi K, Sakai K, Takai M, Morishima S, Yamauchi T, Ueda T.
  • 雑誌名: Nephron Extra 巻: 3 ページ: 73-85
  • DOI: doi: 10.1159/000354029. eCollection 2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aurora B inhibitor barasertib and cytarabine exert a greater-than-additive cytotoxicity in acute myeloid leukemia cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Uzui K, Shigemi H, Negoro E, Yoshida A, Ueda T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 926-933
  • DOI: doi: 10.1111/cas.12164. Epub 2013 May 12.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel leukemic cell lines resistant to clofarabine by mechanisms of decreased active metabolite and increased antiapoptosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigemi H, Yamauchi T, Tanaka Y, Ueda T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 732-739
  • DOI: doi: 10.1111/cas.12131. Epub 2013 Apr 3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of guanine arabinoside and Bcl-2 inhibitor YC137 overcomes the cytarabine resistance in HL-60 leukemia cell line. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishi R, Yamauchi T, Negoro E, Takemura H, Ueda T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 502-507
  • DOI: doi: 10.1111/cas.12103. Epub 2013 Feb 24.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of PCR amplification and DNA microarray hybridization of 16S rDNA for rapid diagnosis of bacteremia associated with hematological diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Negoro E, Iwasaki H, Tai K, Ikegaya S, Takagi K, Kishi S, Yamauchi T, Yoshida A, Urasaki Y, Shimadzu M, Ueda T.
  • 雑誌名: Int J Infect Dis 巻: 17 ページ: e271-6
  • DOI: doi: 10.1016/j.ijid.2012.10.010. Epub 2012 Dec 8.
  • 査読あり
• [学会発表] Prognostic influence of blood cell counts of patients with advanced diffuse large B cell lymphoma treated with R-CHOP (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Tasaki T, Tai K, Ikegaya S, Takagi K, Negoro E, Kishi S, Yoshida A, Iwasaki H, Ueda T
  • 学会等名: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 福岡、福岡国際会議場（国内発表）
  • 年月日: 20140717-20140719
• [学会発表] 新規ヌクレオシドアナログ クロファラビンのシタラビン耐性白血病に対するin vitro 効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘、上田孝典
  • 学会等名: 第62回日本化学療法学会総会
  • 発表場所: 福岡、ヒルトン福岡シーホーク（国内発表）
  • 年月日: 20140618-20140620
• [学会発表] The combination of panobinostat and ponatinib exerts synergistic cytotoxicity in imatinib-resistant chronic myeloid keukemia cell lines including BCR-ABL gene mutation with T315I (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuda S, Yamauchi T, Takai M, Shigemi H, Kimura S, Maekawa T, Ueda T.
  • 学会等名: 第19回欧州血液学会総会
  • 発表場所: ミラノ、イタリア
  • 年月日: 20140612-20140615
• [学会発表] Newly Established Nelarabine-resistant Leukemic Cell Line is Insensitive to Forodesine. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yamauchi, Kanako Uzui, Takanori Ueda
  • 学会等名: 日本血液学会第5回国際シンポジウム
  • 発表場所: 浜松、ACTシティ浜松（国内発表）
  • 年月日: 20140524-20140525
• [学会発表] 二次性高尿酸血症の見分け方 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘
  • 学会等名: 第3回日本痛風・核酸代謝学会教育研修会
  • 発表場所: 神戸、神戸国際会議場（国内発表）
  • 年月日: 20140221-20140221
• [学会発表] Purine nucleoside phosphorylase阻害薬の培養白血病細胞株における増殖抑制効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘、上田孝典
  • 学会等名: 第47回日本痛風核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 神戸、神戸国際会議場（国内発表）
  • 年月日: 20140220-20140221
• [学会発表] 骨髄異形成症候群MDS-L細胞株に対するメチル化阻害薬5-aza-2’-deoxycytidineの脱メチル化作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西理恵、山内高弘、通山 薫、上田孝典
  • 学会等名: 第47回日本痛風核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 神戸神戸国際会議場（国内発表）
  • 年月日: 20140220-20140221
• [学会発表] がん化学療法 最新の成果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘
  • 学会等名: 北陸がんプロフェッショナル養成プログラム、県民公開シンポジウム
  • 発表場所: 福井、福井市地域交流プラザAOSSA（国内発表）
  • 年月日: 20131215-20131215
• [学会発表] Synergistic cytotoxicity between panobinostat and ponatinib on imatinib-resistant chronic myeloid leukemia cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuda S, Yamauchi T, Uzui K, Negoro E, Morinaga K, Shigemi H, Nishi R, Kimura S, Maekawa T, Ueda T.
  • 学会等名: 第55回米国血液学会総会
  • 発表場所: ニューオリンズ、米国
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] 新規ヌクレオシドアナログ クロファラビンのシタラビン耐性白血病に対するin vitro 効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘,上田孝典
  • 学会等名: 第34回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 東京、東京国際フォーラム（国内発表）
  • 年月日: 20131204-20131206
• [学会発表] 造血器腫瘍化学療法時にフェブキソスタットが有効であった高齢腫瘍融解症候群患者 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高井美穂子, 山内高弘,大蔵美幸, 多崎俊樹, 田居克規, 池ヶ谷諭史, 岸 慎治, 浦崎芳正, 吉田 明, 上田孝典
  • 学会等名: 第24回日本老年医学会北陸地方会
  • 発表場所: 福井、福井大学附属病院臨床教育研修センター（国内発表）
  • 年月日: 20131019-20131019
• [学会発表] 高齢者急性骨髄性白血病の治療成績-当施設での検討- (2013)
  • 著者名/発表者名: 多崎俊樹, 山内高弘,松田安史, 高井美穂子,大蔵美幸, 田居克規, 池ヶ谷諭史, 岸 慎治, 吉田 明, 上田孝典
  • 学会等名: 第24回日本老年医学会北陸地方会
  • 発表場所: 福井、福井大学附属病院臨床教育研修センター（国内発表）
  • 年月日: 20131019-20131019
• [学会発表] Effective management of tumor lysis syndrome by reduced-dose administration of rasburicase. (2013)
  • 著者名/発表者名: 高井美穂子, 山内高弘,大岩加奈, 松田安史, 居克規, 池ヶ谷諭史, 岸 慎治, 浦崎芳正, 吉田 明, 上田孝典
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 北海道、ロイトン札幌（国内発表）
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] Higher serum uric acid levels are associated with poorer overall survival in patients with acute myeloid leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 根来英樹, 李 心, 高井美穂子,松田安史, 高木和貴, 田居克規, 細野奈穂子, 池ヶ谷諭史, 浦崎芳正 吉田 明, 岩崎博道, 上田孝典
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 北海道、ロイトン札幌（国内発表）
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病治療の最近の動向 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘
  • 学会等名: Ph白血病Expert Meeting
  • 発表場所: 福井、ユアーズホテル福井（国内発表）
  • 年月日: 20130927-20130927
• [学会発表] High Wilms’ tumor 1 after chemotherapy is associated with early relapse in patients with acute myeloid leukemia-Single institution’s experience. (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘，細野奈穂子, 松田安史, 高井美穂子, 根来英樹, 李 心 ,岸 慎治, 吉田 明, 上田孝典
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会総会
  • 発表場所: 仙台、仙台国際センター（国内発表）
  • 年月日: 20130829-20130831
• [学会発表] 巨大形質細胞腫を形成した前治療歴のある多発性骨髄腫に対してボルテゾミブが効果的であった一例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 李 心，山内高弘，多崎俊樹，大槻希美，大岩加奈，大蔵美幸，高井美穂子，松田安史，田居克規，池ヶ谷諭史，岸 慎治，吉田 明，浦崎芳正，上田孝典
  • 学会等名: 日本血液学会北陸地方会
  • 発表場所: 金沢、石川県立中央病院（国内発表）
  • 年月日: 20130720-20130720
• [学会発表] Development of a novel T-lymphoblastic leukemia cell line CCRF-CEM variant resistant to nelarabine. 15th International Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man, PP13. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Uzui K, Nishi R, Shigemi H, Ueda T.
  • 学会等名: 15th International Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man, PP13.
  • 発表場所: マドリード、スペイン
  • 年月日: 20130609-20130612
• [学会発表] 福井大学附属病院における骨髄異形成症候群に対するアザシチジンの使用経験 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大蔵美幸, 山内高弘, 大岩加奈, 高井美穂子, 松田安史, 田居克則, 池ヶ谷諭史, 岸慎治, 吉田明, 上田孝典
  • 学会等名: MDSフォーラム
  • 発表場所: 福井、ユアーズホテル福井（国内発表）
  • 年月日: 20130529-20130529
• [図書] ガイドライン外来診療2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘、上田孝典
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 日経メディカル開発
• [図書] チーム医療のための血液がんの標準的化学療法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘、上田孝典
  • 総ページ数: １２
  • 出版者: MEDSI