白血病細胞の機能薬理に基づく抗腫瘍薬耐性の克服とテーラーメイド化学療法の確立

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23501307
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 臨床腫瘍学
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 山内 高弘 福井大学, 医学部附属病院, 講師 (90291377)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 白血病 / 化学療法 / 機能薬理 / 耐性克服 / テーラーメイド / ヌクレオシドアナログ

研究概要

急性白血病のテーラーメイド化学療法確立のために、従来の白血病治療のkey drugシタラビンとは代謝経路が異なる新ヌクレオシドアナログ、クロファラビンの作用機序、耐性機序を解明しシタラビンとの差異を検討した。クロファラビン耐性には、３つのトランスポーターと2つのキナーゼの低下による3リン酸体の低下ならびに抗アポトーシスが関与した。一方、シタラビン耐性には１つのトランスポーターと１つのキナーゼの低下のみが関与し、クロファラビンによる耐性克服が可能であった。3リン酸体、抗アポトーシスというクロファラビンの感受性規定因子を用いた薬理学的見地による化学療法の個別化の可能性が強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Purine analog-like properties of bendamustine underlie rapid activation of DNA damage response and synergistic effects with pyrimidine analogues in lymphoid malignancies (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka N, Kikuchi J, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Plos One 巻: 9 ページ: e90675
  • 査読あり
• [雑誌論文] BIMEL is a key effector molecule in oxidative stress-mediated apoptosis in acute myeloid leukemia cells when combined with arsenic trioxide and buthionine sulfoximine (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Komatsu T, Shigemi H, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 14 ページ: 27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytarabine-resistant leukemic cells are moderately sensitive to clofarabine in vitro (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 34 ページ: 1657
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD56 expression is an unfavorable prognostic factor for acute promyelocytic leukemia patients with higher initial WBC counts (2014)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Takeshita A, Kishimoto Y, Kiyoi H, Okada M, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 ページ: 97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I Study of Clofarabine (JC0707) in Adult Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 43 ページ: 1177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of hematopoietic stem cell transplantation as salvage treatment for acute promyelocytic leukemia initially treated with all-trans-retinoic acid and chemotherapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita H, Asou N, Iwanaga M, Hyo R, Nomura S, Kiyoi H, Okada M, Tsuzuki M, Matsuda M, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 1339
  • 査読あり
• [雑誌論文] A high serum uric acid level is associated with poor prognosis in patients with acute myeloid leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 33 ページ: 3947
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detectable Wilms' tumor-1 transcription at treatment completion is associated with poor prognosis of acute myeloid leukemia : A single institution's experience (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 33 ページ: 3335
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variation of urate transport in the nephrons in subtype of hyperuricemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nishi R, Tanaka T, Takagi K, Sakai K, Takai M, Morishima S, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Nephron Extra 巻: 3 ページ: 73
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aurora B inhibitor barasertib and cytarabine in combination exert greater-than-additive cytotoxicity against cytarabine-resistant acute myeloid leukemia cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of novel leukemic cell lines resistant to clofarabine by dual mechanisms of decreased intracellular active metabolite and increased antiapoptotic factor (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigemi H, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 732
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of guanine arabinoside and Bcl-2 inhibitor YC137 overcome the cytarabine resistance in HL-60 leukemia cell line (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishi R, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 502
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of PCR amplification and DNA microarray hybridization of 16S rDNA for rapid diagnosis of bacteremia associated with hematological diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Negoro E, Iwasaki H, Tai K, Ikegaya S, Takagi K, Kishi S, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Int J Infect Dis 巻: 17 ページ: e271
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集:血液病と中枢神経病変6.薬剤性中枢神経病変1)シタラビン (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 23 ページ: 1253
• [雑誌論文] 腫瘍崩壊症候群 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 雑誌名: 成人病と生活習慣病 巻: 43 ページ: 529
• [雑誌論文] 好塩基球減少症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 雑誌名: 別冊日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.22「血液症候群(第2版)II」 ページ: 168
• [雑誌論文] 好塩基球増加症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 雑誌名: 別冊日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.22「血液症候群(第2版)II」 ページ: 165
• [雑誌論文] 好酸球性血管性浮腫 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 雑誌名: 別冊日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.22「血液症候群(第2版)II」 ページ: 152
• [雑誌論文] Long-term outcome and prognostic factors of elderly patients with acute promyelocytic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Takeshita A, Kishimoto Y, Kiyoi H, Okada M, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 1974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early relapse is associated with high serum soluble interleukin-2 receptor level after the sixth cycle of R-CHOP chemotherapy in patients with advanced diffuse large B-cell lymphoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 32 ページ: 5051
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wilms' tumor-1 transcript in peripheral blood helps diagnose acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in patients with pancytopenia (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 32 ページ: 4479
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血液疾患に合併した発熱性好中球減少症に対するmeropenem 1g 1日3回投与の臨床的有用性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池ヶ谷諭史、岩崎博道、李 心、高井美穂子、細野奈穂子、岸 慎治、山内高弘, 他
  • 雑誌名: 日化療雑誌 巻: 60 ページ: 49
  • 査読あり
• [雑誌論文] The induction of DNA strand breaks is critical to predict the cytotoxicity of gemtuzumab ozogamicin against leukemic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 1722
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marked upregulation of Survivin and Aurora-B kinase are associated with disease progression in the myelodysplastic syndromes (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Zokumasu K, Wano Y, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 97 ページ: 1372
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血液内科領域における抗腫瘍薬の作用機序・副作用に基づく使い分け3.シタラビンの作用機序、用量による使い分けと副作用対策 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 65 ページ: 482
• [雑誌論文] ABL 融合遺伝子 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 雑誌名: 日本臨床「分子標的薬」 巻: 70(supple 8) ページ: 41
• [雑誌論文] 病型分類 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上田孝典、山内高弘
  • 雑誌名: 高尿酸血症と痛風 巻: 20 ページ: 131-137
• [雑誌論文] 27.腫瘍融解症候群のマネジメント (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 雑誌名: Medicina 巻: 49 ページ: 1409
• [雑誌論文] III 血液治療関連合併症17.腫瘍崩壊症候群 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 雑誌名: 臨床雑誌 内科 巻: 109 ページ: 1132
• [雑誌論文] 病型分類をおこなうときに食事のプリン体を制限する必要があるのでしょうか (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 雑誌名: 高尿酸血症と痛風 巻: 20 ページ: 38
• [雑誌論文] 薬物性高尿酸血症とその対応 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 雑誌名: Progress in Medicine 巻: 32 ページ: 55
• [雑誌論文] Synergistic effects of combination with fludarabine and carboplatin depend on fludarabine-mediated inhibition of enhanced nucleotide excision repair in leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Takagi K, Kawai Y, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 94 ページ: 378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of clofarabine triphosphate concentrations in leukemic cells using sensitive, isocratic high-performance liquid chromatography (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 31 ページ: 2863
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative estimation of urate transport in nophrons in relation to urinary excretion employing benzbromarone-loading urate clearance tests in cases of hyperuricemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nishi R, Tanaka T, Takagi K, Yamashita T, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Nephron Extra 巻: 1 ページ: 55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I study to assess the safety, pharmacokinetics and efficacy of barasertib (AZD1152), an Aurora B kinase inhibitor, in Japanese patients with advanced acute myeloid leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi K, Yokozawa T, Sakura T, Watanabe T, Fujisawa S, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 35 ページ: 1384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of cytarabine-resistant leukemic cell lines established from five different blood cell lineages using gene expression and proteomic analyses (2011)
  • 著者名/発表者名: Negoro E, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 38 ページ: 911
  • 査読あり
• [雑誌論文] 二次性高尿酸血症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 雑誌名: 内分泌糖尿代謝内科 巻: 33 ページ: 439
• [雑誌論文] 二次性高尿酸血症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 雑誌名: 医薬の門 巻: 51 ページ: 250
• [雑誌論文] 慢性骨髄性白血病とニロチニブ (2011)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 雑誌名: 癌と化学療法、特集:分子標的薬の二次治療 巻: 38 ページ: 911
• [雑誌論文] 抗がん薬投与による急性高尿酸血症への対応 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌 巻: 140 ページ: 284
• [雑誌論文] Controlling serum uric acid using febuxostat in cancer patients at risk of tumor lysis syndrome
  • 著者名/発表者名: 1,Takai M, Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Oncol Let 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic influence of peripheral blood cell counts in advanced diffuse large B-cell lymphoma
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, 他
  • 雑誌名: Oncol Let 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Prognostic influence of blood cell counts of patients with advanced diffuse large B cell lymphoma treated with R-CHOP (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, 他
  • 学会等名: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 福岡 (poster session)
  • 年月日: 2014-07-18
• [学会発表] 新規ヌクレオシドアナログクロファラビンのシタラビン耐性白血病に対するin vitro 効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 学会等名: 第62回日本化学療法学会総会
  • 発表場所: 福岡 (poster session)
  • 年月日: 2014-06-20
• [学会発表] The combination of panobinostat and ponatinib exerts synergistic cytotoxicity in imatinib-resistant chronic myeloid keukemia cell lines including BCR-ABL gene mutation with T315I (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Y, Yamauchi T, 他
  • 学会等名: 第19回欧州血液学会総会(EHA)
  • 発表場所: ミラノ、イタリア (poster session)
  • 年月日: 2014-06-13
• [学会発表] Newly Established Nelarabine- resistant Leukemic Cell Line is Insensitive to Forodesine (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, 他
  • 学会等名: 日本血液学会第5回国際シンポジウム
  • 発表場所: 浜松 (poster session)
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] 骨髄異形成症候群MDS-L 細胞株に対するメチル化阻害薬5-aza-2'-deoxycytidine の脱メチル化作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西理恵、山内高弘, 他
  • 学会等名: 第47回日本痛風核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 神戸 (口演)
  • 年月日: 2014-02-21
• [学会発表] Purine nucleoside phosphorylase 阻害薬の培養白血病細胞株における増殖抑制効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 学会等名: 第47回日本痛風核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 神戸 (口演)
  • 年月日: 2014-02-21
• [学会発表] がん化学療法 最新の成果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘
  • 学会等名: 北陸がんプロフェッショナル養成プログラム、県民公開シンポジウム、がん治療最前線
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 2013-12-15
• [学会発表] Synergistic cytotoxicity between panobinostat and ponatinib on imatinib-resistant chronic myeloid leukemia cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Y, Yamauchi T, 他
  • 学会等名: 第55回米国血液学会総会(ASH)
  • 発表場所: ニューオリンズ、米国 (poster session)
  • 年月日: 2013-12-09
• [学会発表] 新規ヌクレオシドアナログクロファラビンのシタラビン耐性白血病に対するin vitro 効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 学会等名: 第34回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 東京 (poster session)
  • 年月日: 2013-12-04
• [学会発表] Higher serum uric acid levels are associated with poorer overall survival in patients with acute myeloid leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 北海道 (poster session)
  • 年月日: 2013-10-12
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病治療の最近の動向 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘
  • 学会等名: Ph 白血病Expert Meeting (シンポジウム)
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 2013-09-27
• [学会発表] High Wilms' tumor 1 after chemotherapy is associated with early relapse in patients with acute myeloid leukemia-Single institution's experience (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会総
  • 発表場所: 仙台 (口演)
  • 年月日: 2013-08-30
• [学会発表] Development of a novel T-lymphoblastic leukemia cell line CCRF-CEM variant resistant to nelarabine (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, 他
  • 学会等名: 15th International Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man, PP13
  • 発表場所: マドリード、スペイン
  • 年月日: 2013-06-10
• [学会発表] オーロラキナーゼ阻害薬によるピリミジンヌクレオシドアナログ、シタラビンの抗白血病効果の増強 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 学会等名: 第46回日本痛風核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 東京 (口演)
  • 年月日: 2013-02-15
• [学会発表] 新規プリン代謝拮抗薬(クロファラビン)に対する培養白血病細胞株(HL60 耐性細胞)の樹立と耐性機序の検証 (2013)
  • 著者名/発表者名: 重見博子, 山内高弘, 他
  • 学会等名: 第46回日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 東京 (口演)
  • 年月日: 2013-02-15
• [学会発表] Establishment of novel leukemic cell lines resistant to clofarabine by dual mechanism of decreased active metabolite and increased antiapoptotic factor (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigemi H, Yamauchi T, 他
  • 学会等名: 54th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: アトランタ、米国 (poster session)
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] Barasertib and cytarabine exert the greater cytotoxicity in acute myeloid leukemia cells in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: (poster session)
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Establishment of leukemic cell lines resistant to clofarabine with decreased intracellular triphosphate (2012)
  • 著者名/発表者名: 重見博子, 山内高弘, 他
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: (poster session)
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Barasertib and cytarabine in combination exert greater-than-additive cytotoxicities against leukemic cells in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: (poster session)
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] 白血病の分子標的療法～CML治療の新しい試み～ (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘
  • 学会等名: Ph白血病Expert Meeting (シンポジウム)
  • 年月日: 2012-08-31
• [学会発表] Early relapse is associated with high serum soluble interleukin-2 receptor level after the 6th cycle of R-CHOP chemotherapy in patients with advanced diffuse large B-cell lymphoma (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 学会等名: 第10回日本臨床腫瘍学会総会
  • 発表場所: (poster session)
  • 年月日: 2012-07-26
• [学会発表] Aurora B kinase inhibitor barasertib (AZD1152) and cytarabine in combination exert more than additive cytotoxicities against cytarabine-resistant acute myeloid leukemia cells in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, 他
  • 学会等名: 103th Annual Meeting of American Association for Cancer Research
  • 発表場所: 米国 シカゴ (poster session)
  • 年月日: 2012-04-02
• [学会発表] 新規プリンヌクレオシドアナログclofarabine 耐性白血病細胞の樹立と耐性機序の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 重見博子, 山内高弘, 他
  • 学会等名: 第45回日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: (口演)
  • 年月日: 2012-02-17
• [学会発表] 新規抗がん薬を用いた血液がん治療の進展～オーロラキナーゼ阻害薬、抗体医薬など～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 学会等名: 第32回 日本臨床薬理学会年会 (ワークショップ)
  • 年月日: 20111200
• [学会発表] よく使う抗がん薬の特長 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 学会等名: 第51回日本リンパ網内系学会 (シンポジウム)
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20110700
• [図書] アルキル化薬、チーム医療のための血液がんの標準的化学療法 (直江知樹、服部敬三編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 総ページ数: 37-48
  • 出版者: MEDSI、東京
• [図書] Cytarabine と類似化合物、プリン拮抗薬、抗がん薬の臨床薬理 (代謝拮抗薬 相羽恵介編) (2012)
  • 著者名/発表者名: 上田孝典、山内高弘
  • 総ページ数: 252-275
  • 出版者: 南江堂、東京
• [図書] 第4章 急性白血病の管理・治療:急性白血病に使用される薬物。新しい治療と診断のABC36,血液4、急性白血病 改訂第2版 (大野竜三編) (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 総ページ数: 71-82
  • 出版者: 最新医学社、大阪
• [図書] 血液専門医テキスト、V-2 抗がん薬の作用機序と分類 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘, 他
  • 総ページ数: 79-84
  • 出版者: 南江堂、東京