上皮成長因子受容体阻害剤耐性肺癌におけるＰＩ３キナーゼ経路を中心とした耐性克服

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23501311
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 猶木 克彦 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (40265806)
• キーワード: 耐性肺癌 / 上皮成長因子受容体阻害剤 / 繊維芽細胞増殖因子 / 分子標的治療

研究概要

当研究室で作成したEGFR阻害剤耐性肺癌細胞株を使用
し、EGFR経路およびFGF/FGFR経路に関して検討し、FGF2-FGFR1経路を介した自己分泌がEGFR阻害剤耐性機序の一つとなることを明らかにし、Mol Cancer Res (2013; 11(7): 759-67)およびAACR2013年次総会（Terai H, Naoki K, et al)で発表した。
臨床検体において、治療前の肺癌患者検体におけるFGF/FGFR発現を検討し、FGF9高発現患者は低発現患者と比較し有意に予後が悪いことを報告した（Ohgino K, Naoki K, et al. Lung Cancer 2014）。EGFR阻害剤耐性肺癌患者検体での耐性化機序を検討し、耐性肺癌では再発部位により耐性化機序が異なることを報告した（Arai D, Naoki K et al. 第15回世界肺癌学会総会2013）。さらに臨床検体を使用し肺腺癌と肺扁平上皮癌で異なる発現を示すmicroRNAを検討し、治療標的となる可能性を報告した（Hamamoto J, Naoki K, et al. Mol Med Rep 2013）。FGFを導入した肺上皮細胞の形質転換（遊走能、コロニー形成）、免疫不全マウスでの腫瘍形成およびFGF阻害剤投与による影響を検討し、その一部をAACR2013年次総会（Ishioka K, Naoki K, et al)、第17回日本がん分子標的治療学会（石岡、猶木ら）で報告した。
EGFR阻害剤耐性肺癌細胞株、および、EGFR阻害剤およびALK阻害剤耐性患者検体を用いて、次世代シークエンスによりがん遺伝子の変化を網羅的に検討した。細胞株では既知のEGFR阻害剤耐性遺伝子変異（T790M）以外に耐性に関与しそうながん遺伝子異常は明らかでなかった。臨床検体での解析を現在行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of fibroblast growth factor-9 is associated with poor prognosis in patients with resected non-small cell lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohgino K, Soejima K, Yasuda H, Hayashi Y, Hamamoto J, Naoki K, Arai D, Ishioka K, Sato T, Terai H, Ikemura S, Yoda S, Tani T, Kuroda A, Betsuyaku T
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 83(1) ページ: 90-99
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2013.10.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of microRNAs differentially expressed between lung squamous cell carcinoma and lung adenocarcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto J, Soejima K, Yoda S, Naoki K, Nakayama S, Satomi R, Terai H, Ikemura S, Sato T, Yasuda H, Hayashi Y, Sakamoto M, Takebayashi T, Betsuyaku T
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 8(2) ページ: 456-462
  • DOI: 10.3892/mmr.2013.1517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the FGF2-FGFR1 Autocrine Pathway: A Novel Mechanism of Acquired Resistance to Gefitinib in NSCLC Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Terai H, Soejima K, Yasuda H, Nakayama S, Hamamoto J, Arai D, Ishioka K, Ohgino K, Ikemura S, Sato T, Yoda S, Satomi R, Naoki K, Betsuyaku T
  • 雑誌名: Mol Cancer Resr 巻: 11(7) ページ: 759-767
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-12-0652
  • 査読あり
• [学会発表] EXPRESSION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR-9 IS ASSOCIATED WITH POOR PROGNOSIS OF RESECTED NON-SMALL CELL LUNG CANCER PATIENTS (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiko Ohgino, Kenzo Soejima, Hiroyuki Yasuda, Yuichiro Hayashi, Tetsuo Tani, Aoi Kuroda, Daisuke Arai, Kota Ishioka, Takashi Sato, Hideki Terai, Shinnosuke Ikemura, Sohei Nakayama, Satoshi Yoda, Junko Hamamoto, Katsuhiko Naoki, Tomoko Betsuyaku
  • 学会等名: 第15回世界肺癌学会総会
  • 発表場所: オーストラリア（シドニー）
  • 年月日: 20131029-20131029
• [学会発表] CHARACTERISTICS OF RE-BIOPSIED NSCLC PATIENTS WITH ACQUIRED RESISTANCE TO EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS (2013)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Arai, Kenzo Soejima, Hiroyuki Yasuda, Tetsuo Tani, Aoi Kuroda, Kota Ishioka, Keiko Ohgino, Takashi Sato, Hideki Terai, Shinnosuke Ikemura, Junko Hamamoto, Katsuhiko Naoki, Yuichiro Hayashi, Tomoko Betsuyaku
  • 学会等名: 第15回世界肺癌学会総会
  • 発表場所: オーストラリア（シドニー）
  • 年月日: 20131028-20131028
• [学会発表] EGFR-TKI耐性化後に再生検を行った非小細胞肺癌17例の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 荒井大輔，副島研造，猶木克彦，石岡宏太，扇野圭子，佐藤崇，安田浩之，林雄一郎，別役智子
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20130831-20130831
• [学会発表] FGF9が肺胞上皮細胞株および肺癌細胞株に及ぼす影響の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石岡宏太、副島研造、猶木克彦、黒田葵、荒井大輔
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130613-20130613
• [学会発表] Activation of FGF2-FGFR1 pathway in EGFR-mutant lung cancer cell line with long-term gefitinib exposure (2013)
  • 著者名/発表者名: Terai H, Soejima K, Naoki K, Yasuda H, Satomi R, Nakayama S, Yoda S, Ikemura S, Sato T, Ishioka K, Arai D, Ohgino K, Tani T, Kuroda A, Hamamoto J, Betsuyaku TTerai H, Soejima K, Naoki K, Yasuda H, Satomi R, Nakayama S, Yoda S, Ikemura S, Sato T, Ishioka K, Arai D, Ohgino K, Tani T, Kuroda A, Hamamoto J, Betsuyaku T
  • 学会等名: 2013 AACR Annual Meeting
  • 発表場所: USA (Washington DC)
  • 年月日: 2013-04-10
• [学会発表] FGF9 overexpression promotes tumorigenic potential of non-small cell lung cancer (NSCLC) cells, and is associated with poor prognosis in NSCLC patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Kota Ishioka, Kenzo Soejima, Hiroyuki Yasuda, Keiko Ohgino, Satoshi Yoda, Takashi Sato, Junko Hamamoto, Daisuke Arai, Tetsuo Tani, Aoi Kuroda, Katsuhiko Naoki, Tomoko Betsuyaku
  • 学会等名: 2013 AACR Annual Meeting
  • 発表場所: USA (Washington DC)
  • 年月日: 2013-04-10