分子標的治療薬の新規薬力学評価法―非小細胞肺癌のがん性胸膜炎をモデルとして

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23501314
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 久保 昭仁 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60416245)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2015-03-31
• キーワード: 非小細胞肺癌 / 癌性胸膜炎 / 分子標的治療 / 薬力学 / 薬物動態 / FDG-PET / 化学療法 / サイトケラチン

研究実績の概要

【目的】非小細胞肺癌 (NSCLC) の癌性胸膜炎をモデルとする分子標的治療薬の薬力学評価系を確立すること。
【方法】NSCLCの癌性胸水および血液検体を用いて、分子標的治療における経時的な生体および腫瘍細胞の変化を解析し(薬力学)、同時に血液および胸水の薬物動態を評価する[PHarmacokinetic/PHarmacodynamic Assessment on Malignant Effusions (PHAME法)と命名]。18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography (FDG-PET)を用いたイメージングによっても薬力学的検討を行う。
【結果と考察】癌性胸膜炎を合併したNSCLC患者を対象として上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤(ETKI) ゲフィチニブおよびエルロチニブの薬物動態および薬力学的検討を行ってきた。これまでに[1] 癌性胸膜炎がETKIの薬物動態・薬力学的評価系として優れていること報告し、メタボローム解析によって治療開始8時間後の胸水中ゲフィチニブ濃度および代謝物であるindoxyl sulfolic acidがゲフィチニブの主要な副作用である皮疹と関連することを明らかにした。[2] 進行NSCLC患者を対象に、従来の標準的殺細胞化学療法またはETKI治療時の薬力学評価をFDG-PETを用いたバイオイメージングによって行った。ETKIにおいて早期からFDG集積低下が認められ、腫瘍縮小効果、無増悪生存期間(PFS)、全生存期間とよく相関することを報告した。[3] NSCLCに高発現するサイトケラチン(CK)8を薬力学マーカーとして評価し、CK8が細胞浸潤を負に制御する一方で、血中CK8は予後不良因子であり、血中CK8は腫瘍量を反映することを報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Ultra-sensitive detection of the pretreatment EGFR T790M mutation in non-small-cell lung cancer patients with an EGFR-activating mutation using picodroplet digital PCR. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Kawaguchi T, Isa S-I, Ando M, Tamiya A, Kubo A, Saka H, Takeo S, Adachi H, Tagawa T, Kakegawa S, Yamashita M, Kataoka K, Ichinose Y, Takeuchi Y, Sakamoto K, Matsumura A, Koh Y.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic and Preventive Antiemetic Effect of Aprepitant in Japanese Patients with Thoracic Malignancies Who Truly Need It. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Tsukiyama I, Ando M, Katakami M, Hamanaka R, Kosaka K, Matsubara A, Nishimura M, Tanaka H, Asai N, Yokoe N, Takahashi A, Baba K, Matsuura K, Yamaguchi E, Kubo A.
  • 雑誌名: Support Care Cancer 巻: 23 ページ: 905-12
  • DOI: 10.1007/s00520-014-2430-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reply to G Spitzer, et al; F Zhou,et al; and B Biswas. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Ando M, Kubo A.
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 33 ページ: 526-7
  • DOI: 10.1200/JCO.2014.58.5315
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of smoking status on the progression-free survival of non-small-cell lung cancer patients harboring activating epidermal growth factor (EGFR) mutations receiving first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor: a meta-analysis of prospective randomized trials. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Ando M, Maemondo M, Yamamoto S, Isa S, Saka H, Kubo A, Kawaguchi T, Takada M, Rosell R, Kurata T, Ou SH.
  • 雑誌名: The Oncologist 巻: 20 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1634/theoncologist.2014-0285
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metastatic embryonal carcinoma mimicking locally-advanced non-small cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Numanami H, Takahashi D, Takahashi E, Katsuda E, Kamei S, Naruse N, Baba K, Haniuda M, Yokoi T, Yamaguchi E, Kubo A.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 54 ページ: 59-61
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.2884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term complete response in a patient with disseminated pulmonary pleomorphic carcinoma induced by cisplatin and gemcitabine. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamiya A, Asami K, Shimizu S, Matusmura A, Isa S-I, Okishio K, Kitaichi M, Atagi S, Takada M, Kawaguchi T, Kubo A.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 53 ページ: 2565-8
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.53.2637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized phase III trial of erlotinib versus docetaxel as second- or third-line therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: Docetaxel and Erlotinib Lung cancer TriAl (DELTA). (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Ando M, Asami K, Okano Y, Fukuda M, Nakagawa H, Ibata H, Kozuki T, Endo T, Tamura A, Kamimura M, Sakamoto K, Yoshimi M, Soejima Y, Tomizawa Y, Isa S, Takada M, Saka H, Kubo A.
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 32 ページ: 1902-8
  • DOI: 10.1200/JCO.2013.52.4694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful crizotinib re-challenge after crizotinib-induced organizing pneumonia in anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asai N, Yokoi T, Yamaguchi E, Kubo A.
  • 雑誌名: Case Reports in Oncology 巻: 7 ページ: 681-4
  • DOI: 10.1159/000366516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful crizotinib re-challenge after crizotinib-induced interstitial lung disease in patients with advanced non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asai N, Yamaguchi E, Kubo A.
  • 雑誌名: Clin Lung Cancer 巻: 15 ページ: e33-5
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2013.12.004
  • 査読あり
• [学会発表] Updated overall survival (OS) results of randomized phase III trial of erlotinib (E) versus (v) docetaxel (D) as second or third line therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Docetaxel and Erlotinib Lung cancer TriAl (DELTA). (2014)
  • 著者名/発表者名: Ibata H, Ando M, Asami K, Okano Y, Fukuda M, Nakagawa H, Kozuki T, Endo T, Tamura A, Kamimura M, Sakamoto K, Yoshimi M, Soejima Y, Tomizawa Y, Isa S, Takada M, Saka H, Kubo A, Kawaguchi T.
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology
  • 発表場所: Chicago, IL, USA.
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-06-03
• [学会発表] The role of smoking status on the progression-free survival of non-small-cell lung cancer patients harboring activating epidermal growth factor (EGFR) mutations receiving first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor: a meta-analysis of prospective randomized trials. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Ando M, Maemondo M, Yamamoto S, Isa S, Saka H, Kubo A, Kawaguchi T, Takada M, Kurata T, Ou SH.
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology
  • 発表場所: Chicago, IL, USA.
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-06-03