癌－間質相互作用を標的とした抗癌剤の創薬基礎研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23501321
• 研究機関: 公益財団法人微生物化学研究会
• 研究代表者: 川田 学 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所 沼津支所, 主席研究員 (20300808)
• キーワード: 癌 / 生理活性物質 / 間質

研究概要

多くの固形癌の組織は癌細胞だけでなく周辺の間質が混在する形で成り立っており、間質の中でも特に繊維芽様細胞（癌間質細胞とも呼ぶ）と癌細胞との間の癌―間質相互作用は、癌治療の新しいターゲットとして注目されつつある。本研究では、この癌－間質相互作用を調節して抗癌活性を発揮する新しいタイプの抗癌剤の開発を目指し、スクリーニング系を構築し活性物質の探索を行い、抗癌剤候補物質の創製を行った。平成25年度では、平成24年度に引き続き前立腺癌、胃癌、肺癌、膵癌、乳癌、大腸癌の共培養スクリーニング系で活性物質の探索を行うとともに、平成24年度に発見した新規化合物intervenolinの抗癌活性について検討した。先ず、intervenolinの放線菌からの生産量が低い問題を解決するため、有機合成研究者の協力により、化学的に全合成することでサンプルを安定的に得ることができるようになった。この合成intervenolinをマウスxenograftモデルに投与することで、intervenolinが胃癌および多剤耐性の大腸癌細胞に対してin vivoで有意に抗癌活性を示すことが分かった。また、in vivoの抗癌活性の発揮にはホストであるマウスの間質細胞がxenograftの腫瘍内に浸潤することが重要であることが示唆された。さらに、in vitroの解析からintervenolinを間質細胞に処理することで何らかの腫瘍増殖抑制因子が分泌されることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis of intervenolin, an antitumor natural quinolone with unusual substituents. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe, H., Kawada, M., Inoue, H., Ohba, S., Nomoto, A., Watanabe, T., and Shibasaki M.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 15 ページ: 2124-2127
  • DOI: 10.1021/ol400587a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-activity relationship study of intervenolin derivatives: synthesis, antitumor, and anti-Helicobacter pylori activities. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe, H., Kawada, M., Inoue, H., Ohba, S., Masuda, T., Hayashi, C., Igarashi, M., Nomoto, A., Watanabe, T., and Shibasaki M.
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 69 ページ: 7608-7617
  • DOI: 10.1016/j.tet.2013.05.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intervenolin, a new antitumor compound with anti-Helicobacter pylori activity, from Nocardia sp. ML96-86F2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada, M., Inoue, H., Ohba, S., Hatano, M., Amemiya, M., Hayashi, C., Usami, I., Abe, H., Watanabe, T., Kinoshita, N., Igarashi, M., Masuda, T., Ikeda, D., and Nomoto, A.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 66 ページ: 543-548
  • DOI: 10.1038/ja.2013.42.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of tumor-stromal cell interactions: a new anti-tumor strategy targeting the tumor microenvironment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada, M., Sakamoto, S., and Nomoto, A.
  • 雑誌名: For. Immunopathol. Dis. Ther. 巻: 4 ページ: 53-62
  • DOI: 10.1615/ForumImmunDisTher.2013008317
• [学会発表] がんと間質の共培養スクリーニングから発見した抗ピロリ菌活性を有する新規抗がん物質Intervenolin
  • 著者名/発表者名: 川田学、坂本修一、雨宮昌秀、増田徹、野本明男
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
• [備考] 公益財団法人微生物化学研究会
  • URL: http://www.bikaken.or.jp/