アスパラギン合成酵素阻害剤を基盤とした医薬品探索

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23510278
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 平竹 潤 京都大学, 化学研究所, 教授 (80199075)
• 研究分担者: 渡辺 文太 京都大学, 化学研究所, 助教 (10544637)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: ヒトアスパラギン合成酵素 / 遷移状態アナログ阻害剤 / 急性リンパ性白血病 / 化学療法 / アシルアデニル酸中間体 / アデノシンミミック

研究概要

ヒトアスパラギン合成酵素（hAS）は、急性リンパ性白血病のアスパラギナーゼ療法において、再発や薬剤耐性を引き起こす原因酵素として注目されている。本研究は、hASを特異的に阻害することで、薬剤耐性を獲得した急性リンパ性白血病細胞に対して有効な新しい化学療法剤を開発することを目的としたものである。hASの反応機構にもとづき、その遷移状態アナログとなるN-adenosylsulfoximine およびその誘導体を合成した。その結果、hASを時間依存的に強力に阻害する化合物を得ることに成功し (Ki* = 7.6 nM)、アスパラギナーゼ耐性の白血病細胞に細胞死を引き起こすことを、世界で初めて示した。

研究成果

• [雑誌論文] Glutathione-analogous peptidyl phosphorus esters as mechanism-based inhibitors of γ-glutamyl transpeptidase for probing cysteinyl-glycine binding site (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakajima M, Watanabe B, Han L, Shimizu B,_ Wada K, Fukuyama K, Suzuki H, Hiratake J
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 22 ページ: 1176-1194
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.12.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Sulfoximine-Based Inhibitor of Human Asparagine Synthetase Kills L-Aspraginase-Resistant Leukemia Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi, H.; Ahn, Yong-Mo; Otokawa, T.; Watanabe, B.; Hegazy, L.; Hiratake, J.; Richards, Nigel, G. J.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 20 ページ: 5915-5927
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2012.07.047
  • 査読あり
• [学会発表] γ-Glutamyl transpeptidase and its inhibition for cellular redox modulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Jun Hiratake, Chunjie Li, Akiko Kojima-Yuasa, Isao Maatsui-Yuasa, Takao Koeduka
  • 学会等名: Enzyme Engineering XXII
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 20130922-26
  • 招待講演
• [学会発表] γ-グルタミルトランスペプチダーゼ阻害剤の分子設計と阻害活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平竹潤
  • 学会等名: 第30回藤田カンファレンス
  • 発表場所: 大津(滋賀)
  • 年月日: 20130907-08
  • 招待講演
• [学会発表] 4-クマル酸:CoAリガーゼ阻害剤の合成と阻害活性の評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平竹潤、切替宏彰、肥塚崇男、渡辺文太
  • 学会等名: 日本農芸化学会2013年度(平成25年度)大会
  • 発表場所: 東北大学(仙台)
  • 年月日: 20130324-27
• [学会発表] 反応機構依存型 γ-グルタミルトランスペプチダーゼ阻害剤の開発と応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平竹潤
  • 学会等名: 第342回 CBI学会研究会講演会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2013-09-05
  • 招待講演
• [学会発表] グルタチオン代謝の制御と抗酸化ストレス応答 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平竹潤
  • 学会等名: 京都産業大学生命科学セミナー
  • 発表場所: 京都産業大学
  • 年月日: 2013-07-26
  • 招待講演
• [学会発表] Structural basis for the mechanism of color modulation of firefly luciferase bioluminescence (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanako Terakado, Ryosuke Yoshimune, Keiko, Gomi, Naoki Kajiyama, Hideyuki Ikeuchi, Jun Hiratake, Hiroaki Kato and Toru Nakatsu
  • 学会等名: 17th International Symposium on Bioluminescence and Chemiluminescence (ISBC2012)
  • 発表場所: Guelph, ON, Canada
  • 年月日: 20120528-0602
• [学会発表] アスパラギン合成酵素の新規阻害剤設計と生物活性 ―白血病化学療法への新しいアプローチ ― (2012)
  • 著者名/発表者名: 平竹潤
  • 学会等名: 酵素工学研究会第67回講演会
  • 発表場所: テルサホール(京都)
  • 年月日: 2012-04-27
  • 招待講演
• [学会発表] アスパラギン合成酵素の新規阻害剤の創製 ―ガン化学療法への新展開 ― (2012)
  • 著者名/発表者名: 池内秀幸、 Yong-Mo Ahn、音川拓哉、渡辺文太、Nigel G. J. Richards、平竹潤
  • 学会等名: 日本農芸化学会2012年度大会
  • 発表場所: 京都女子大学
  • 年月日: 2012-03-25
• [学会発表] アスパラギン合成酵素の新規阻害剤の創製-ガン化学療法への新展開- (2011)
  • 著者名/発表者名: 池内秀幸、 Yong-Mo Ahn、音川拓哉、渡辺文太、Nigel G. J. Richards、平竹潤
  • 学会等名: 京都大学化学研究所第111回研究発表会
  • 発表場所: 京都大学化学研究所
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] アスパラギン合成酵素阻害剤の合成-急性リンパ性白血病の新規治療剤を目指して- (2011)
  • 著者名/発表者名: 池内秀幸、 Yong-Mo Ahn、音川拓哉、渡辺文太、Nigel G. J. Richards、平竹潤
  • 学会等名: 日本農芸化学会関西支部・中部支部合同大会
  • 発表場所: 京都大学農学部
  • 年月日: 2011-10-01
• [備考]
  • URL: http://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~hiratake/(2).pdf
• [産業財産権] ヒトアスパラギン合成酵素の新規阻害 (2011)
  • 発明者名: 平竹潤,池内秀幸 , Nigel G. J. Richards, Yong-Mo Ahn
  • 権利者名: 京都大学、フロリダ大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: US, 61/540,864
  • 出願年月日: 2011-09-29
  • 外国