性別と遺伝情報による副作用・生活習慣病リスクの層別化と個別化医療実現への取り組み

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23510348
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中川 和子 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (20284747)
• 研究分担者: 猿渡 淳二 熊本大学, 生命科学研究部, 講師 (30543409) ; 鬼木 健太郎 熊本大学, 生命科学研究部, 助教 (00613407)
• キーワード: 性差医療 / 個別化医療 / 副作用 / 生活習慣病 / 臨床薬理遺伝学 / 予防医学

研究概要

本研究は、性別と遺伝情報に基づいた副作用と生活習慣病リスクの層別化を目的とする。
研究成果１．日本薬剤師会Drug Event Monitoring事業（薬剤師による使用中医薬品の副作用聞き取り調査）の熊本県下データ約3万例のサブグループ解析を行った。調査対象医薬品7種類中5種類（プロトンポンプ阻害薬、カルシウム拮抗薬、吸入ステロイド、スルホニルウレア、DPP4阻害薬）で、女性が有意な副作用発現リスクであった。しかし、いずれの副作用も年齢や生活習慣等で層別化して初めて有意差を認め、潜在する副作用の性差を明らかにするためには多角的な検討が不可欠であることを示した。
研究成果２．人間ドック受診者、糖尿病・心血管疾患・統合失調症患者、約2,500例を対象として各病態の性差について横断的研究、症例対照研究、縦断的研究を行った。まず“女性”が糖尿病性網膜症・腎症の危険因子であり、その要因として主婦は健康診断の受診率が低く糖尿病の発見が遅れがちであること、治療開始後も女性では脂質コントロールが不十分であることが示された。さらに喫煙は、糖尿病女性でのみ動脈硬化や心血管疾患発症の有意な危険因子であった。加えて、チトクロームP450 2C19、グルタチオン転移酵素M1、アルデヒド脱水素酵素2等の遺伝的活性欠損が、女性でより有意に糖尿病性細小血管障害や冠動脈攣縮の危険因子となっていた。
以上より、女性は認識されている以上に副作用発現の危険性が高いこと、女性は糖尿病性血管障害の発症進展リスクが高く、喫煙や遺伝的抗酸化（抗解毒）機能低下によってその危険性が増大することを初めて明らかにした。
現在は、上記の結果を心血管疾患・統合失調症患者で検証し、生活習慣病の性差に係る候補遺伝子を増やして検討する一方で、本研究成果を女性のヘルスリテラシー教育として国民に還元するためのホームページを作成中である。

研究成果

• [雑誌論文] Aldehyde dehydrogenase 2 as a potential protective factor for renal insufficiency in Japanese subjects with heart failure: A pilot study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Oniki K, Miyazaki H, Saruwatari J, Ogata Y, Mizobe M, Yamamuro M, Hokimoto S, Ogawa H, Nakagawa K.
  • 雑誌名: J Hum Hypertens 巻: 28 ページ: 279-281
  • DOI: 10.1038/jhh.2013.90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of CYP2C19 and P450 oxidoreductase polymorphisms on the population pharmacokinetics of clobazam and N-desmethylclobazam in Japanese patients with epilepsy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saruwatari J, Ogusu N, Shimomasuda M, Nakashima H, Seo T, Tanikawa K, Tsuda Y, Nishimura M, Nagata R, Yasui-Furukori N, Kaneko S, Ishitsu T, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Ther Drug Monit 巻: - ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABCC rs2273697 and rs3740066 polymorphisms and resistance to antiepileptic drugs in Asia Pacific epilepsy cohorts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sha'ari HM, Haerian BS, Baum L, Saruwatari J, Tan HJ, Rafia MH, Raymond AA, Kwan P, Ishitsu T, Nakagawa K, Lim SK, Mohamed Z.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics 巻: 15 ページ: 459-466
  • DOI: 10.2217/pgs.13.239
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of seijo-bofu-to, a traditional Japanese herbal medicine containing furanocoumarin derivatives, on the drug-metabolizing enzyme activities in healthy male volunteers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saruwatari J, Takashima A, Yoshida K, Soraoka H, Ding TB, Uchiyashiki Y, Tsuda Y, Imamura M, Oniki K, Miyata K, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Basic Clin Pharmacol Toxicol 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/bcpt.12224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of CYP2C19 Polymorphism and Proton Pump Inhibitors on Platelet Reactivity to Clopidogrel and Clinical Outcomes Following Stent Implantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hokimoto S, Mizobe M, Akasaka T, Kaikita K, Nakagawa K, Ogawa H.
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 133 ページ: 599-605
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2014.01.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gender differences in the incidence and progression of diabetic retinopathy among Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: A clinic-based retrospective longitudinal study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Miyagawa H, Saruwatari J, Kita A, Sakata M, Kawata Y, Oniki K, Yoshida A, Jinnouchi H, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2013.12.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pregnane X receptor and hepatocyte nuclear factor 4alpha polymorphisms are cooperatively associated with carbamazepine autoinduction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saruwatari J, Yoshida S, Tsuda Y, Okada Y, Ogusu N, Yoshida K, Oniki K, Yasui-Furukori N, Kaneko S, Ishitsu T, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Pharmacogenet Genomics 巻: 24 ページ: 162-171
  • DOI: 10.1097/fpc.0000000000000030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features associated with a rapid decline in renal function among Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: Microscopic hematuria coexisting with diabetic retinopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Sakata M, Kita A, Morita K, Oniki K, Saruwatari J, Yoshida A, Jinnouchi H, Nakagawa K.
  • 雑誌名: World Biomed Front. Diabetes and Obesity 巻: - ページ: -
• [雑誌論文] Absence of gargling affects topical adverse symptoms caused by inhaled corticosteroids in females. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Kita A, Saruwatari J, Morita K, Oniki K, Yamamura M, Murase M, Koda H, Hirota S, Ishizuka T, Nakagawa K.
  • 雑誌名: J Asthma 巻: 51 ページ: 221-224
  • DOI: 10.3109/02770903.2013.857683
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Endothelial Dysfunction on Residual Platelet Aggregability After Dual Antiplatelet Therapy With Aspirin and Clopidogrel in Patients With Stable Coronary Artery Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujisue K, Sugiyama S, Ono T, Matsuzawa Y, Akiyama E, Sugamura K, Matsubara J, Kurokawa H, Kaikita K, Iwashita S, Sumida H, Hokimoto S, Oniki K, Nakagawa K, Matsui K, Ogawa H.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Interv 巻: 6 ページ: 452-459
  • 査読あり
• [雑誌論文] Response to letter regarding article, "effects of endothelial dysfunction on residual platelet aggregability after dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel in patients with stable coronary artery disease". (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujisue K, Sugiyama S, Ono T, Matsuzawa Y, Akiyama E, Sugamura K, Matsubara J, Kurokawa H, Kaikita K, Iwashita S, Sumida H, Hokimoto S, Oniki K, Nakagawa K, Matsui K, Ogawa H.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Interv 巻: 6 ページ: e66
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk Factors for Adverse Symptoms During Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor Therapy: A Questionnaire-Based Study Carried Out by the Japan Pharmaceutical Association Drug Event Monitoring Project in Kumamoto Prefecture. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Saruwatari J, Sakata M, Morita K, Kita A, Oniki K, Yamamura M, Murase M, Koda H, Hirota S, Ishizuka T, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Drug Saf 巻: 36 ページ: 981-987
  • DOI: 10.1007/s40264-013-0077-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] The association between aldehyde dehydrogenase 2 polymorphisms and the incidence of diabetic retinopathy among Japanese subjects with type 2 diabetes mellitus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Saruwatari J, Miyagawa H, Uchiyashiki Y, Oniki K, Sakata M, Kajiwra A,Yoshida A, Jinnouchi H, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol 巻: 12 ページ: 132
  • DOI: 10.1186/1475-2840-12-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gender difference in effect of cytochrome P450 2C19 polymorphism on the risk of diabetic retinopathy: a retrospective longitudinal study in Japanese patients with type 2 diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Saruwatari J, Kita A, Kamihashi K, Miyagawa H, Sakata M, Noai M, Oniki K, Yoshida A, Jinnnouchi H, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Pharmacogenet Genomics 巻: 23 ページ: 717-720
  • DOI: 10.1097/fpc.0000000000000009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible associations between antioxidant enzyme polymorphisms and metabolic abnormalities in patients with schizophrenia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saruwatari J, Yasui-Furukori N, Kamihashi R, Yoshimori Y, Oniki K, Tsuchimine S, Noai M, Sato Y, Nakagami T, Sugawara N, Saito M, Fujii A, Kajiwara A, Mihara S, Ogata Y, Kaneko S, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Neuropsychiatr Dis Treat 巻: 9 ページ: 1683-1698
  • DOI: 10.2147/ndt.s52585
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD14 gene variants and their importance for childhood croup, atopy and asthma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Rennie D, Karunanayake CP, Chen Y, Nakagawa K, Pahwa P, Senthilselvan A, Dosman JA.
  • 雑誌名: Markers 巻: 36 ページ: 765-771
  • DOI: 10.1155/2013/434920
  • 査読あり
• [学会発表] 2型糖尿病患者の大血管障害における性差の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河田優希, 梶原彩文, 北愛矢菜, 守田和憲, 宮崎裕子, 熊谷直樹, 居塚智子, 田中雄大, 空岡裕美, 鬼木健太郎, 猿渡淳二, 吉田陽, 岩下薫子, 井島廣子, 宮本文夫, 稗島州雄, 陣内冨男, 梶原敬三, 陣内秀昭, 中川和子.
  • 学会等名: 第7回日本性差医学・医療学会
  • 発表場所: 東京女子医科大学, 新宿区, 東京都
  • 年月日: 20140131-20140201
• [学会発表] 2型糖尿病患者の網膜症及び腎機能低下における性差の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 梶原彩文, 北愛矢菜, 宮崎裕子, 守田和憲, 内屋敷佳弘, 居塚智子, 熊谷直樹, 河田優希, 田中雄大, 鬼木健太郎, 猿渡淳二, 吉田陽, 岩下薫子, 井島廣子, 宮本文夫, 稗島州雄, 陣内冨男, 梶原敬三, 陣内秀昭, 中川和子.
  • 学会等名: 第7回日本性差医学・医療学会
  • 発表場所: 東京女子医科大学, 新宿区, 東京都
  • 年月日: 20140131-20140201
• [学会発表] 喫煙がオランザピンとクロザピンの体内動態に与える影響に関するメタアナリシス (2013)
  • 著者名/発表者名: 津田義之, 猿渡淳二, 西村美紀, 空岡裕美, 中川和子, 古郡規雄.
  • 学会等名: 第34回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォ－ラム, 千代田区, 東京都
  • 年月日: 20131204-20131206
• [学会発表] 非定型抗精神病薬を服用する統合失調症患者における肥満及びメタボリックシンドロームに及ぼすCLOCK遺伝子多型の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上橋諒子, 猿渡淳二, 古郡規雄, 佐藤靖, 中神卓, 斉藤まなぶ, 菅原典夫, 藤井学, 古郡 華子, 土嶺章子, 吉森友紀, 野相まどか, 梶原彩文, 今村元紀, 津田義之, 鬼木健太郎, 兼子直, 中川和子.
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンタ－, 宜野湾市, 沖縄県
  • 年月日: 20131024-20131026
• [学会発表] Aldehyde dehydrogenase 2遺伝子多型が高血圧・冠動脈疾患・慢性心不全患者の腎機能に及ぼす影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 守田和憲, 鬼木健太郎, 宮崎裕子, 猿渡淳二, 中川和子, 緒方康博, 掃本誠治, 小川久雄.
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本, 熊本市, 熊本県
  • 年月日: 20130920-20130922
• [学会発表] 2型糖尿病患者の細小血管障害における性差の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 梶原彩文, 北愛矢菜, 宮崎裕子, 宮川春奈, 坂田美咲, 内屋敷佳弘, 守田和憲, 熊谷直樹, 居塚智子, 河田優希, 田中雄大, 鬼木健太郎, 猿渡淳二, 吉田陽, 陣内秀昭, 中川和子.
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本, 熊本市, 熊本県
  • 年月日: 20130920-20130922
• [学会発表] Glutathione S-transferase遺伝子変異と喫煙の交互作用が生活習慣病に及ぼす影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鬼木健太郎, 坂田美咲, 北愛矢菜, 梶原彩文, 守田和憲, 宮崎裕子, 熊谷直樹, 居塚智子, 内屋敷佳弘, 津田義之, 上橋諒子, 棚町有紀子, 中嶋洋生, 猿渡淳二, 緒方康博, 中川和子.
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本, 熊本市, 熊本県
  • 年月日: 20130920-20130922
• [学会発表] 統合失調症患者における肥満及びメタボリックシンドロームに関わる遺伝子多型の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 猿渡淳二, 古郡規雄, 吉森友紀, 上橋諒子, 野相まどか, 梶原彩文, 今村元紀, 津田義之, 鬼木健太郎, 佐藤靖, 中神卓, 斉藤まなぶ, 菅原典夫, 藤井学, 古郡華子, 土嶺章子, 兼子直, 陣内秀昭, 三原修一, 緒方康博, 中川和子.
  • 学会等名: 第56回糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本, 熊本市, 熊本県
  • 年月日: 20130516-20130518
• [学会発表] 糖尿病患者の動脈硬化と腎機能低下に及ぼすSuperoxide dismutase2遺伝子型の影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 熊谷直樹, 梶原彩文, 坂田美咲, 北愛矢菜, 居塚智子, 宮崎裕子, 守田和憲, 西村美紀, 田中雄大, 宮川春奈, 鬼木健太郎, 猿渡淳二, 中川和子, 吉田陽, 中島朝子, 井島廣子, 宮本文夫, 稗島州雄, 陣内冨男, 梶原敬三, 陣内秀昭.
  • 学会等名: 第56回糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本, 熊本市, 熊本県
  • 年月日: 20130516-20130518
• [学会発表] Glutathione S-transferase遺伝子多型が糖尿病腎症の発症に及ぼす影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 居塚智子, 坂田美咲, 北愛矢菜, 宮崎裕子, 熊谷直樹, 梶原彩文, 守田和憲, 空岡裕美, 河田優希, 宮川春奈, 鬼木健太郎, 猿渡淳二, 中川和子, 吉田陽, 中島朝子, 井島廣子, 宮本文夫, 稗島州雄, 陣内冨男, 梶原敬三, 陣内秀昭.
  • 学会等名: 第56回糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本, 熊本市, 熊本県
  • 年月日: 20130516-20130518
• [学会発表] 2型糖尿病患者の腎機能低下における性差の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 北愛矢菜, 坂田美咲, 宮崎裕子, 熊谷直樹, 居塚智子, 梶原彩文, 守田和憲, 田中雄大, 西村美紀, 宮川春奈, 鬼木健太郎, 猿渡淳二, 中川和子, 吉田陽, 中島朝子, 井島廣子, 宮本文夫, 稗島州雄, 陣内冨男, 梶原敬三, 陣内秀昭.
  • 学会等名: 第56回糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本, 熊本市, 熊本県
  • 年月日: 20130516-20130518
• [学会発表] 人間ドック受診者を対象とした生活習慣病に関わる遺伝因子の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鬼木健太郎, 坂田美咲, 北愛矢菜, 守田和憲, 梶原彩文, 宮崎裕子, 熊谷直樹, 居塚智子, 内屋敷佳弘, 津田義之, 上橋諒子, 棚町有紀子, 中嶋洋生, 河田優希, 田中雄大, 空岡裕美, 西村美紀, 猿渡淳二, 陣内秀昭, 三原修一, 緒方康博, 中川和子.
  • 学会等名: 第56回糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本, 熊本市, 熊本県
  • 年月日: 20130516-20130518
• [学会発表] ２型糖尿病患者における尿潜血反応陽性と過剰ろ過に関する検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮崎裕子, 坂田美咲, 北愛矢菜, 居塚智子, 熊谷直樹, 梶原彩文, 守田和憲, 河田優希, 空岡裕美, 宮川春奈, 鬼木健太郎, 猿渡淳二, 中川和子, 吉田陽, 中島朝子, 井島廣子, 宮本文夫, 稗島州雄, 陣内冨男, 梶原敬三, 陣内秀昭.
  • 学会等名: 第56回糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本, 熊本市, 熊本県
  • 年月日: 20130516-20130518
• [学会発表] Aldehyde dehydrogenase 2遺伝子多型が糖尿病性網膜症の発症と進展に及ぼす影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 守田和憲, 宮川春奈, 坂田美咲, 梶原彩文, 北愛矢菜, 内屋敷佳弘, 濱本愛, 宮崎裕子, 居塚智子, 熊谷直樹, 鬼木健太郎, 猿渡淳二, 中川和子, 吉田陽, 江口朝子, 井島廣子, 宮本文夫, 稗島州雄, 陣内冨男, 梶原敬三, 陣内秀昭.
  • 学会等名: 第56回糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本, 熊本市, 熊本県
  • 年月日: 20130516-20130518